外顯子19缺失和外顯子21 L858R突變的NSCLC患者埃克替尼治療效果比較

張笑雪，臧建華，楊妮霞(青島市海慈醫療集團，山東青島266034)

外顯子19缺失和外顯子21 L858R突變的NSCLC患者埃克替尼治療效果比較

張笑雪，臧建華，楊妮霞
(青島市海慈醫療集團，山東青島266034)

摘要:目的比較埃克替尼治療外顯子19缺失和外顯子21 L858R突變的非小細胞肺癌(NSCLC)患者的效果。方法選擇104例經證實為EGFR突變的NSCLC患者，其中外顯子19缺失60例(A組)、外顯子21 L858R突變44例(B組)。均接受埃克替尼治療，比較兩組有效率及無進展生存期。結果兩組有效率和無進展生存期及不良反應發生率相比較均無統計學差異(P均＞0.05)。結論埃克替尼治療外顯子19缺失和外顯子21 L858R突變的NSCLC患者臨床效果相同。

關鍵詞:癌，非小細胞肺;埃克替尼;基因突變;外顯子19;外顯子21

非小細胞肺癌(NSCLC)是目前發病和死亡第一位的腫瘤［1，2］，嚴重威脅人類的生存。晚期NSCLC的傳統治療以化療為主，中位生存期10個月。吉非替尼和厄洛替尼是最早的口服酪氨酸激酶受體抑制劑(TKI)，能明顯提高具有表皮生長因子受體(EGFR)突變患者的療效，中位生存時間達到20個月。埃克替尼是一種新的TKI，在體內外實驗研究中顯示出對NSCLC的發展有明顯抑制作用。本研究對埃克替尼治療不同突變類型的晚期NSCLC患者的療效進行了比較。現報告如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料選擇2012年8月～2014年1月在青島大學醫學院附屬醫院就診的具有完整隨訪資料的晚期NSCLC患者104例，經擴增阻滯突變系統(ARMS)法檢測均存在EGFR突變狀態。患者男39例、女65例，中位年齡62歲，病理類型為腺癌101例、其他3例，Ⅲb期10例、Ⅳ期94例，其中復發轉移20例。外顯子19缺失60例(A組)，外顯子21 L858R突變44例(B組)。入組標準:根據RECIST 1.1標準至少有一個可測量的臨床病灶;既往未接受其他TKI藥物治療; ECOG評分≤3分。兩組年齡、性別及功能狀態(PS)評分≥2分的比例均無統計學差異。

1.2治療方法兩組均接受埃克替尼治療，用藥劑量為125mg，3次/d，口服。治療1個月后評估療效，療效穩定或有效患者每兩個月接受一次CT和其他影像學檢查。根據RECIST 1.1標準進行療效評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)、疾病進展(PD)。有效率(RR)包括CR和PR。反應時間即為服用埃克替尼開始至出現相應反應的臨床事件時間。按照美國NCI制定的毒副反應標準(CTC第3版)評價不良反應，分為0～4 共5個等級。用藥后每個月復查一次，直至疾病進展或者不良反應無法耐受停藥，并記錄該事件。無進展生存期(PFS)通過門診或電話隨訪獲得，104例患者均獲得隨訪結果。末次隨訪時間為2014年10 月10日。PFS定義為患者自服用埃克替尼開始到治療失敗的時間(死亡，疾病進展，出現不可耐受的毒性反應)或者以末次隨訪時間作為截尾數據。

1.3 EGFR突變的檢測方法采用ARMS法檢測患者的EGFR突變狀態，檢測標本包括82份穿刺活檢標本和22份組織標本。本研究標本均由上海泛亞生物科技公司檢測。將提供的石蠟組織，切10～15張白片，同時染1張HE切片，并在HE切片上標記腫瘤組織區，將白片用無水乙醇浸泡后，對照HE切片刮取收集腫瘤組織，加入裂解液，從400 μL裂解液中用試劑盒(Qia-gen，Hilden，Germany)提取DNA，再用50 μL的蒸餾水洗脫，最后將提取好的DNA放入－20℃冰箱保存備用。通過PCR將EGFR基因中18～21外顯子用特異性引物進行擴增。在進行PCR擴增后，對產物進行熔解曲線分析，從而確定不同位點的突變情況。結果判定:當突變Ct值＜26時，即強陽性;當突變Ct值＞26時，計算ΔCt值，若小于相對應的ΔCt臨界值時，即弱陽性，反之為陰性。ΔCt值=突變Ct值－外控Ct值。突變Ct值是指樣品突變信號對應的Ct值，外控Ct值

是樣品對應的外控信號的Ct值。

1.4統計學方法采用SPSS17.0統計軟件。率的比較采用χ2檢驗。Kaplane-Meier法繪制患者的生存曲線圖，并進行組間PFS比較。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組臨床療效比較104例患者中，64例(61.0%)患者獲得RR，其中達到CR者2例。A組RR 38例(63.3%)，B組26例(59.0%)。兩組RR率比較無統計學差異(P =0.618)。

2.2兩組PFS比較入組總人群的PFS為8.5個月，其中A組中位PFS為9.1個月(95% CI 7.8～11.3個月)，B組中位PFS為7.8個月(95% CI 6.5～10.4個月)，兩組PFS相比無統計學差異(P = 0.423)。見圖1。

圖1　不同基因型突變患者的生存曲線

2.3兩組不良反應比較埃克替尼治療過程中主要不良反應為皮疹和腹瀉;共發生皮疹反應41例(39.4%)，腹瀉27例(25.9%)。Ⅲ～Ⅳ度不良反應11例(10.5%)，其中發生Ⅲ度皮疹6例、腹瀉4例、疲乏1例，無Ⅳ度不良反應發生。A組患者中發生皮疹27例(45.0%)、腹瀉16例(26.7%)，B組分別為14(31.8%)、11例(25.0%)。兩組不良反應發生率無統計學差異(P均﹥0.05)。

3　討論

作為國內第一個也是繼厄洛替尼和吉非替尼后國際上第3個EGFR-TKI藥物，埃克替尼前期臨床研究ICOGEN顯示，在復治晚期NSCLC中療效與吉非替尼相當［3，4］，但不良反應明顯降低［5～7］。本研究獲得的中位PFS為10.8個月，可見埃克替尼在EGFR突變患者中療效可靠［8］。

外顯子19缺失突變和外顯子21 L858R突變是目前最主要的兩種EGFR突變類型。Rosell等［5］發現，外顯子19缺失的患者對比外顯子21 L858R突變的患者在RR、PFS和OS的數據均表現出優勢，基于體外細胞系培養的研究也發現外顯子19缺失的突變類型較外顯子21 L858R突變與TKI藥物的結合力更強，治療敏感性更高。然而來自于Satashiigawa的一項回顧性臨床研究發現，外顯子19缺失突變的患者與外顯子21 L858R突變的患者接受吉非替尼治療后RR、PFS和OS均無統計學差異［9］。關于EGFR突變位點與治療療效的相關性爭論一直存在。本研究發現兩組RR率、PFS均沒有統計學差異，同時也發現外顯子19缺失突變患者與外顯子21 L858R突變患者相比有PFS獲益的趨勢。但是本研究作為一項回顧性生存分析，尚有一些局限性。①可能存在一定的患者選擇偏倚;②ARMS敏感性高達1%，入組的患者可能有假陽性;③本研究入組患者中有20例為轉移復發患者，經過治療可能會使其EGFR突變狀態產生改變;④樣本量較小，隨訪時間尚短，PFS的數據也做了截尾處理。

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收稿日期:( 2015-05-31)

文章編號:1002-266X(2015)37-0051-02

文獻標志碼:B

中圖分類號:R734.2

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.37.019