原發(fā)CD5+彌漫大B細胞淋巴瘤的臨床分析

臧立，李香麗，張小影，楊洪亮，趙海峰，于泳，王亞非，趙智剛，張翼鷟，王曉芳

(天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院，國家腫瘤臨床醫(yī)院研究中心，天津市“腫瘤防治”重點實驗室，天津 300060)

彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)是非霍奇金淋 巴瘤中最常見的高度惡性淋巴瘤，占 40%～50%［1］。早年在日本的一項多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，CD5+DLBCL約占DLBCL的10%左右，且預(yù)后不良，故2008年WHO淋巴造血系統(tǒng)腫瘤分類中推薦將原發(fā)CD5+DLBCL作為一個獨立免疫學(xué)類型的DLBCL。本文對CD5+DLBCL的臨床病理特征、免疫表型及其治療和預(yù)后進行了探討?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2008年9月～2013年2月天津市腫瘤醫(yī)院收治的病理診斷資料、臨床特征和隨訪資料齊全的CD5+DLBCL患者33例，符合2008年WHO 淋巴瘤分類標(biāo)準(zhǔn)［2］。男16 例(48.5%)、女17例(51.5%)，發(fā)病年齡6～86、中位年齡53歲。

1.2 CD5+DLBCL的免疫表型分析 采用免疫組織化學(xué)ABC法。標(biāo)本經(jīng)10%甲醛固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋制片，HE染色。應(yīng)用ABC法進行免疫組織化學(xué)染色，一抗包括 CD20、CD5、CD10、BcL-6、Mum-1和二抗，均購自北京中杉金橋公司，具體操作步驟按試劑盒說明書進行。全部采用2008年WHO關(guān)于淋巴造血系統(tǒng)腫瘤分類診斷標(biāo)準(zhǔn)，以20%腫瘤細胞染色陽性核準(zhǔn)為陽性標(biāo)記。

1.3 治療方法 化療方案多采用標(biāo)準(zhǔn)劑量的CHOP(環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松)和CHOP加或者不加利妥昔單抗，1例使用了R-Hyper-CVAD/MA(美羅華、環(huán)磷酰胺、長春新堿、多柔比星、地塞米松甲氨蝶呤、阿糖胞苷)，1例使用了RESHAP(美羅華、依托泊苷、阿糖胞苷、順鉑、潑尼松)，4例聯(lián)合放射治療和1例實施了生物治療。

1.4 療效及預(yù)后評價 近期療效按照國際修訂版惡性淋巴瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)進行評價［3］，分為完全緩解(CR)，部分緩解 (PR)，疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進展(PD)。用2年總生存率(OS)進行預(yù)后評價。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件。生存資料用Kaplan-Merier分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CD5+DLBCL患者的臨床特征 33例患者中有22例原發(fā)于淋巴結(jié)內(nèi)，6例起源于胃腸，1例發(fā)病于顱腦，1例原發(fā)于眼眶，1例原發(fā)于甲狀腺，1例原發(fā)于乳腺，1例原發(fā)于扁桃體。年齡＞60歲16例，至少2處結(jié)外受累的患者10例，肝脾腫大9例，具有B癥狀6例，IPI評分≥2分18例，臨床分期Ⅰ～Ⅱ期14例、Ⅲ～Ⅳ期19例，其中骨髓受累3例。Hans分型中23例為非生發(fā)中心來源，乳酸脫氫酶(LDH)升高18例，β2微球蛋白異常28例。

2.2 CD5+DLBCL患者的免疫表型及Bcl-6和Mum-1的表達與患者臨床病理特征的關(guān)系 33例患者均表達CD5和CD20，其中CD10陽性3例，Bcl-6陽性18例，2年OS 為40.5%;Mum-1陽性22例，2年OS 為49.6%。CD5和CD10定位于胞膜，Bcl-6和Mum-1定位于胞核。Bcl-6和Mum-1的表達與患者臨床病理特征的關(guān)系見表1。

表1 Bcl-6和Mum-1表達與患者臨床病理特征的關(guān)系(n=33，例)

2.3 近期療效及預(yù)后 33例CD5+DLBCL患者中，26例接受CHOP或者CHOP樣方案且多數(shù)加美羅華的方案化療4～8周期，1例初診時肝臟及骨髓受累，使用了R-HyperCVAD/MA方案，4周期后療效達CR，之后以R-HyperCVAD/MA鞏固4個周期后行自體干細胞移植，目前隨訪1年，仍維持CR。另1例原發(fā)于胃且伴有大包塊并累及脾臟的患者，使用了4周期R-ESHAP方案后療效評價為CR，后又追加了2周期R-ESHAP鞏固治療，患者目前仍維持CR狀態(tài)。4例聯(lián)合放射治療和1例實施了生物治療的患者目前仍存活。其中化療有效(CR+PR)22例，有效率66.7%，SD 3例，PD 4例。至2015年3月，中位隨訪時間17.8(1～37)個月，存活21例，死亡12例，失訪1例，2年OS為53.9%(見圖1)。

圖1 CD5+DLBCL患者生存曲線

3 討論

CD5是T細胞和少數(shù)B細胞表面表達的一種長為67 kD的糖蛋白。大量的實驗證實，CD5可以通過提供某些細胞因子來控制異常的免疫反應(yīng)，然而CD5+的淋巴細胞可能對人體有害。關(guān)于CD5在B細胞中的表達，有學(xué)者報道稱CD5+B淋巴細胞早期起源于胎肝，胚胎晚期及出生后分布于脾臟，成年后分布于腹膜、腸系膜及扁桃體等處，淋巴器官和外周血中分布較少［4］。有研究稱CD5+DLBCL通常表達Mum-1和CD10，即歸為ABC 型DLBCL［5，6］。我國的學(xué)者則認為CD5的表達與Bcl-6、CD10、Mum-1表達無明顯相關(guān)性，且 CD10和(或)Bcl-6與Mum-1陽性的CD5+DLBCL患者的生存狀況并無統(tǒng)計學(xué)差異［7］。本實驗通過免疫組化檢測顯示33例患者中CD10陽性的僅有3例，Bcl-6陽性的有18例，Mum-1陽性的有22例，CD10的表達率明顯低于文獻報道，且Bcl-6、Mum-1表達與CD5+DLBCL的臨床病理特征并無相關(guān)性。

CD5+DLBCL患者通常以老年女性占多數(shù)，多數(shù)具有B癥狀、一般狀況差、LDH升高，一個以上的結(jié)外部位受侵和進展至晚期才出現(xiàn)臨床表現(xiàn)［8］。隨著研究的深入，人們還發(fā)現(xiàn)CD5+DLBCL還易發(fā)生中樞受侵，通常中樞循環(huán)系統(tǒng)中DLBCL的發(fā)生率＜5%，而在CD5+的患者中則高達13%［9］。本研究觀察的33例CD5+DLBCL患者中，老年女性有9例(27.3%)，至少 2處結(jié)外受累的患者有 10例(33%)，肝脾大的9例(27.3%)，具有 B癥狀的6例(18.2%)，IPI評分≥2 分的有18 例(54.5%)，臨床分期以Ⅲ～Ⅳ期起病的有19例(57.6%)，以骨髓受累發(fā)病的有3例(9%)，中樞受累4例。Hans分型中23例均為非生發(fā)中心來源，LDH增升的有18例(54.5%)。提示 CD5+DLBCL多以結(jié)內(nèi)起病，非生發(fā)中心來源為主，其中老年、晚期患者占多數(shù)，IPI評分多≥2分，并常伴有肝脾腫大，且LDH以及β2微球蛋白多數(shù)增高。雖然本試驗老年女性所占比例、結(jié)外受累數(shù)以及B癥狀發(fā)生率較Yamaguchi等的報道降低，但是也有文獻報道稱性別及B癥狀在CD5+與CD-5的DLBCL患者間并無統(tǒng)計學(xué)差異［10，11］，本實驗與國外文獻結(jié)果的不同可能與觀察例數(shù)較少有關(guān)。

美羅華提高了DLBCL患者的OS率和PFS率，然而以美羅華為主的化療方案在CD5+DBLCL的患者中的療效仍有爭議。而Niitsu等認為美羅華對于CD5+DLBCL患者的OS并無多大作用，它可以顯著提高患者的PFS，我國的文獻曾報道CD5+DLBCL患者的5年生存率和無疾病進展生存率分別為33.1%和14.6%，均顯著低于 CD-5的患者［12］。預(yù)計的 2年OS約為20%左右［13］。本文所報道的33例患者除5例放棄治療外，另外28例均接受了治療，在26例接受CHOP或CHOP加或者不加美羅華的方案化療的患者中，死亡8例，其中有4例發(fā)生了中樞受累。1例使用了R-Hyper CVAD/MA方案和1例使用了R-ESHAP方案的患者目前仍維持CR狀態(tài)。本實驗患者的2年OS約為53.9%，較之前文獻預(yù)計的20%高，該OS的差異，可能與本實驗所納入的病例起病較文獻報道的年輕以及增加了化療的強度和放療及生物治療等綜合治療。

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