色素沉著絨毛結節性滑膜炎的治療進展

李尚仲，閆新峰，齊承恩(肥城礦業中心醫院，山東泰安7608;山東省千佛山醫院)

色素沉著絨毛結節性滑膜炎的治療進展

李尚仲1，閆新峰2，齊承恩1
(1肥城礦業中心醫院，山東泰安271608;2山東省千佛山醫院)

摘要:色素沉著絨毛結節性滑膜炎發病罕見，發病機理不明，多表現為良性病變。其最顯著的特點是治療后易復發，尤其是彌漫型。目前的治療方法主要以手術切除為主，分為開放手術和關節鏡下手術，為降低其復發率，人們也采用了放療、冷凍、人工關節置換、生物靶向治療等方法，均取得了一定的療效。

關鍵詞:色素沉著絨毛結節性滑膜炎;開放手術;關節鏡下手術

色素沉著絨毛結節性滑膜炎(PVNS)是一種較罕見的關節滑膜或腱鞘的良性增生性疾病，常為單側負重關節發病，最多見于膝關節，其次是髖關節、踝關節、肩關節和肘關節［1］。本病發病機理不明。PVNS一般分為局限型(L-PVNS)和彌漫型(DPVNS)，其多表現為良性、漸進性發展。患者長期反復出現受累關節腫脹，部分伴有疼痛，以及由于腫脹和疼痛造成的活動受限，偶有患者訴膝關節絞索史。目前公認的治療方法是手術切除，但由于本病自身特點，病變在關節腔內分布廣泛、侵襲深入，尤其是D-PVNS，常常累及關節內重要結構如交叉韌帶、半月板、骨骼等，導致切除困難、復發率高。經過不斷探索，體外放療、關節內放療、冷凍療法、關節置換術、基因靶向治療等治療方法的應用使復發率有所降低。

1　手術治療

L-PVNS患者在局部病變切除術后常表現出良好療效，有報道稱復發率為0～15%［2］。行關節鏡探查手術時，如果L-PVNS邊緣清晰、與周圍組織粘連少，可以在關節鏡下將其完全切除。如果L-PVNS病變過大，不能通過關節鏡進行完整切除，可以改為切開手術切除增生的團狀滑膜組織。通常L-PVNS病變復發再切除難度亦不大。Chiari等［3］報道的發生于大關節、初次發病的L-PVNS患者術后1年生存率和5年生存率分別為100%和88%，術后關節功能評分明顯提高。Loriaut等［4］通過回顧分析采用關節鏡治療的L-PVNS的病歷資料，發現Lysholm膝關節評分明顯提高，未見并發癥，證實了關節鏡技術治療L-PVNS的安全性和有效性。關節鏡下切除已逐漸成為治療L-PVNS的標準術式。

與L-PVNS不同，D-PVNS具有較強的侵襲性，關節內病變廣泛，甚至關節外組織受累，病變很難徹底切除，術后復發率高。手術徹底切除病變組織是防止術后復發的關鍵，因此有學者提出了“全滑膜切除術”的概念。Ogilvie-Harris等［2］報道20例膝D-PVNS患者中11例采取全滑膜切除術，9例采取部分滑膜切除術，4～5年隨訪后，前者復發率較后者低、復發時間較后者晚。Chin等［5］曾報道，前后路聯合開放手術的復發率為8%～17%，認為開放手術行全關節清除病變滑膜較單純關節鏡切除滑膜手術更可靠。Mollon等［6］報告稱，開放式滑膜切除術或聯合圍手術期放療治療D-PVNS可降低術后復發率，但開放式前后路手術并發癥風險更高，尤其是關節周圍軟組織粘連、關節僵硬，有時甚至需要接受關節松解術。關節周圍骨血管、神經束、肌腱、肌肉、皮膚等組織受累是預后不良的標志。

目前，越來越多的醫師采取關節鏡下滑膜切除術治療本病，其優點是對正常關節組織損傷小，術中及術后出血少，患者住院時間短，允許術后早期功能鍛煉，關節僵硬發生率低等。Yang等［7］研究結果顯示，關節鏡手術組膝關節活動度、IKDC評分、Lysholm評分等明顯優于開放手術組，而兩組的復發率相當。Kubat等［8］報道對9例膝關節D-PVNS患者進行了關節鏡下5通道全滑膜切除術，8例術后恢復滿意，無并發癥，只有1例復發，說明關節鏡手術也可達到開放手術的效果。但是這種技術難以被大多數關節科醫師所熟練掌握，尤其是很難全面觀察到后方關節間室，殘余的病變滑膜導致術后復發率升高。對于一些侵犯廣泛甚至關節外病變的可以采取關節鏡聯合開放手術，通過關節鏡微創手術切除關節前方各間室的病變，通過開放手術切除后方間室及關節外病變，可以達到徹底切除病變的目的，

并減小創傷、降低并發癥。

2　術后輔助治療

為了徹底消除殘留病變，盡可能降低關節的損害，降低術后復發率，術后進行輔助治療是現階段較為常見的治療方法。

2.1體外放療體外放療應用廣泛，主要在各大醫療中心的腫瘤放療中心進行，采用直線加速器或60鈷治療機進行操作。目前較多文獻報道使用中等劑量照射。一般于術后6～8周開始，分多次進行，每次劑量約200 cGy。一般關節外重要組織(如神經血管束等)有D-PVNS病變侵襲，多次復發的患者及不能進行全滑膜切除的患者多采用關節外放療。Nassar等［9］選擇了12例膝關節D-PVNS患者，行關節滑膜切除手術，術后2個月開始關節外放療，分次劑量200 cGy，總劑量3 000 cGy，平均隨訪28個月，未發現并發癥及復發病例。Heyd等［10］總結了19篇相關研究文章，共140例PVNS患者，平均隨訪125個月，總照射劑量16～50 Gy，復發率為15.5%，故Heyd等認為術后關節外中等劑量放療可以有效控制PVNS復發率。關節外放療的并發癥與腫瘤患者的放療并發癥相似，有組織壞死、纖維化、術后刀口愈合差、惡變、關節僵硬、股骨骨折和陽痿等，有的患者甚至需要進行皮瓣移植治療皮膚壞死來挽救關節功能。

2.2關節內放療關節內放療也稱為放射性滑膜切除術，是針對多種慢性關節炎的輔助治療方法，通過實施關節內注射短半衰期放射性同位素藥劑，發射β射線切除病變滑膜。關節內給予可以被滑膜細胞吞噬的放射性微粒，并均勻分布于滑膜表面，伴隨著放射性核素的衰退，放射性物質被滑膜吸收，β射線導致細胞凝固壞死并脫落，或者是β射線導致關節內纖維化，從而阻止病變進展。有研究報道，40例膝關節PVNS患者(包括初次發病和復發的)均接受了手術切除關節內病變滑膜，其中30例患者接受了術后關節內放療(11 GBq的165dy注射入關節腔內)，隨訪5年復發率為18%［5］。Ottaviani等［11］在2011年報道了至今為止最大宗的應用關節內放療的病例研究，73例不同部位的PVNS患者中僅有部分患者出現了發熱反應，未見其他并發癥。Zook等［12］于數個大關節的PVNS術后給予90 Gy治療7例，平均隨訪47.8個月，未見復發病例。Gumpel等［13］報道對于術后復發的PVNS患者單獨使用關節內放療，而不進行手術切除滑膜，復發率高達50%。如果病變已侵襲關節外組織，術后行關節內放療效果差。

總體上講，關節內放療與關節外放療相比，進行必要的預防措施后前者的不良作用相對較少;且關節內放療操作簡便、節省治療時間及經濟費用。但由于關節內放療對關節軟骨及軟骨下骨有破壞作用，對于合并較重的骨性關節炎或者人工關節置換術后復發的患者，有關節內感染和骨壞死的風險。理論上講，關節內放療有發生全身性泄漏導致惡性腫瘤的風險，但迄今尚未見相關病例報道。

3　冷凍療法

術中滑膜切除后冷凍治療，是利用液氮的低溫冷凍來進行輔助治療，這種方法也用于腫瘤的輔助治療。Mohler等［14］采用前后路聯合切除滑膜病變后，采用液氮冷凍療法治療了3例D-PVNS患者，對除軟骨表面外的病變部位進行冷凍，術后短期隨訪未發現復發以及嚴重并發癥出現，關節功能恢復滿意。術后隨訪3年，無復發。冷凍療法的并發癥有氣體栓塞、感染、神經麻痹、關節軟骨的破壞等。目前冷凍療法治療PVNS無大樣本臨床應用研究。

4　人工關節置換

對于PVNS合并繼發性骨性關節炎的患者、較為嚴重的D-PVNS及多次復發的患者也可以采取人工關節置換治療。關節置換治療PVNS的優勢在于可以消除輔助治療或病變侵襲造成的繼發骨性關節炎;人工關節置換手術時，將病變滑膜徹底切除，可以有效防止術后復發;可以解除由多種原因導致的關節僵硬、疼痛。Hamlin等［15］選擇了14個D-PVNS患者，對其中11例患者進行全膝關置換術，術中進行了全滑膜切除，術后隨訪3.6～20.1年，其中10例患者恢復良好，無復發，關節功能良好。但是，Ma等［16］先后報道了5例經過人工關節置換手術的患者被診斷出PVNS。他們認為假體部件和材料中的高分子聚乙烯、金屬、骨水泥等在人工關節置換術后充當了炎性因子，長期慢性刺激導致滑膜異常增殖;來自假體或外科手術的創傷也有可能是發病原因。

5　生物靶向治療

近年來，許多學者從基因遺傳學角度對該病進行了研究，認為某些染色體異常和由此造成的蛋白表達異常是本病的可能性原因，也有學者基于此類理論對患者進行了基因靶向治療并取得了一定效果。較多的學者認為發生最多的染色體畸變位點位于1號染色體短臂上的1P11～13，有研究表明此位點存在基因的斷點和異位。另外，也有關于7號染色體和5號染色體的三體部分位點發生基因畸變的報道。Cupp等［17］發現了巨噬細胞集落刺激因子(CSF1)以及其受體(CSF1R)在PVNS中易位和過

度表達，在一些病例中，CSF1融合于COL6A3(2q35)位點，導致其過度表達。Cassier等［18］依據基因異常理論對疾病進行了多中心基因靶向治療的回顧性研究，在來自12個醫學中心的19例患者中采用甲磺酸伊馬替尼治療，19%的患者產生了完全或部分反應，73%的患者癥狀得到改善。但其中6例患者因為藥物毒性而中止治療。Kroot等［19］曾報道1例PVNS患者，行膝關節滑膜切除術后，給予膝關節內放療，出現復發，給予英利昔單抗治療1年后病情穩定。雖然這些研究取得了一定進展，但尚不能完全取代傳統治療方法。生物靶向藥物亦有其自身的缺點，如需長期用藥，可能誘發血液學和胃腸的毒性作用等，甚至導致新的突變;另外，其昂貴的價格阻礙了其廣泛應用及大樣本隨訪數據的形成。

總之，PVNS治療的關鍵是徹底切除病變滑膜組織，有多種術式證明有效，如關節鏡微創手術、開放手術、關節鏡手術聯合開放手術等。一些輔助治療方法也被廣泛應用于該病的治療，如體外放療、關節內放療、冷凍治療、人工關節置換術等，可降低復發率。生物靶向治療則被應用于對常規治療方法反應不佳的病例，取得了可喜的療效，但目前尚不能大規模應用，仍需進一步的基礎研究和臨床試驗。筆者認為，關節鏡下病變切除聯合適當的關節內或關節外放療仍是目前較為理想的治療方法。

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·經驗交流·

收稿日期:( 2015-06-09)

文章編號:1002-266X(2015)37-0104-03

文獻標志碼:A

中圖分類號:R684.3

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.37.042