舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌的不良反應及處理

許炯煊，蘇婧，陳欽棋，陳建德，林超祿，黃旭鋒，朱紹興

1.福建醫(yī)科大學附屬龍巖市第一醫(yī)院泌尿外科，福建龍巖364000；2.浙江省腫瘤醫(yī)院泌尿腫瘤外科，浙江杭州310022

舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌的不良反應及處理

許炯煊1，蘇婧1，陳欽棋1，陳建德1，林超祿1，黃旭鋒1，朱紹興2

1.福建醫(yī)科大學附屬龍巖市第一醫(yī)院泌尿外科，福建龍巖364000；2.浙江省腫瘤醫(yī)院泌尿腫瘤外科，浙江杭州310022

目的對舒尼替尼治療晚期轉(zhuǎn)移性腎癌的不良反應進行探討,為臨床用藥提供參考。方法該院2011年9月—2015年1月共使用舒尼替尼治療20例晚期轉(zhuǎn)移性腎癌，分析患者的臨床資料，觀察治療相關的不良反應并予以相應處理。結果最常見的不良反應為手足綜合癥9例（52.9%）、疲乏8例（47.1%）、白細胞減少、血小板減少各6例（35.3%）、藥物性甲減7例（41.2%），約35.2%的患者出現(xiàn)3級及以上不良反應，2例予以藥物減量治療，3例因個人原因退出治療。結論舒尼替尼治療晚期轉(zhuǎn)移性腎癌的不良反應多可耐受，安全性較好。

晚期轉(zhuǎn)移性腎癌；舒尼替尼；靶向治療；不良反應

腎腫瘤是泌尿系常見的腫瘤，其發(fā)病率較高，居我國泌尿生殖系腫瘤第2位，約85%的腎臟腫瘤為腎細胞癌（renal cell carcinoma,RCC）［1］，該病早期無明顯臨床癥狀，約20%～30%患者確診時已有遠處轉(zhuǎn)移，其愈后較差，對放、化療均不敏感，免疫治療反應率低。近年來，分子靶向藥物治療晚期轉(zhuǎn)移性腎癌的療效優(yōu)于免疫治療已被越來越多臨床III期試驗所證實。舒尼替尼作為一種小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI），由美國FDA于2006年1月批準作為治療轉(zhuǎn)移性腎癌的一線分子靶向藥物應用于臨床，2008年正式在我國上市。在2014年版腎癌NCCN指南中以I類證據(jù)推薦將舒尼替尼作為晚期腎癌的一線治療藥物。該文對2011年9月—2015年1月在該院使用舒尼替尼治療20例轉(zhuǎn)移性腎癌患者的臨床經(jīng)驗進行總結，對不良反應進行觀察并采取針對性的治療措施，獲得了較好的臨床療效。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2011年9月—2015年1月，該院共使用舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌患者20例。男15例，女5例。中位年齡55（28～80）歲。藥物治療開始前，所有患者均已行原發(fā)腎腫瘤切除術明確病理。病理類型：透明細胞癌16例、乳頭狀癌4例。共有5例患者既往曾接受過免疫治療。轉(zhuǎn)移灶情況：肺轉(zhuǎn)移8例、骨轉(zhuǎn)移2例、肝轉(zhuǎn)移4例、淋巴結轉(zhuǎn)移4例，腎上腺2例,顱內(nèi)轉(zhuǎn)移1例。每例患者至少有1處可測量病灶。MSKCC腎癌預后危險因素評分分析：高危4例，中危13例，低危3例。治療前所有患者ECOG評分均≤2分。

1.2 治療方案

給藥方案：舒尼替尼（藥品批號：R343A）50 mg/d頓服，連續(xù)用藥4周后停藥2周。若疾病進展則停止使用藥物，如發(fā)生無法耐受的藥物不良反應，適當予以減量或停止藥物治療。2例因經(jīng)濟原因，1例因一般情況差退出治療，均未完成一周期治療，未統(tǒng)計在內(nèi)。2例因嚴重的藥物不良反應，予改為37.5mg/d連續(xù)給藥方案治療，癥狀可緩解。

1.3 不良反應的評估

以6周為1個治療周期，每個周期進行1次安全性評價，記錄患者的血壓、心率等生命征，體重，ECOG評分，藥物不良反應的級別、出現(xiàn)時間、轉(zhuǎn)歸情況，并予以采用相應的治療措施。藥物不良反應按照國際不良反應標準（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events,version 3.0 NCI-CTC 3.0）進行分級。

2 結果

該組舒尼替尼的不良反應包括：手足皮膚反應9例（52.9%）；疲乏8例（47.1%），甲狀腺功能減低7例（41.2%）；白細胞減少、血小板減少各6例（35.3%）；食欲減低3例（17.6%），皮膚黃染、肌酐升高、惡心嘔吐、浮腫、高血壓4例（23.5%）；口腔潰瘍、白蛋白減低、血紅蛋白減低、皮疹、食欲減低各3例（17.6%）；腹瀉、消化道出血2例（11.8%）。3級不良反應分別為手足皮膚反應2例（11.8%）；甲狀腺功能減低1例（6.9%）；血小板計數(shù)減少1例（6.9%），白細胞計數(shù)減少1例（6.9%），4級不良反應為消化道出血1例（6.9%）。現(xiàn)將該組出現(xiàn)的不良反應具體報道如下。

①手足皮膚反應：共9例（52.9%），是該組最常見的不良反應，臨床表現(xiàn)為手、足皮膚等掌面的麻木、感覺遲鈍、感覺異常、麻刺感、皮膚腫脹及紅斑、脫屑、皸裂、硬結形成，部分患者伴有局部疼痛，該組患者多在使用舒尼替尼治療2周后開始出現(xiàn)，患者的臨床癥狀在停藥的間期可緩解，2例較嚴重的脫屑，予以使用尿素軟膏對癥處理后，癥狀可明顯好轉(zhuǎn)。1例予以減量為37.5 mg/d連續(xù)給藥方案。

②藥物性甲狀腺功能減退：該組共有7例（41.2%），患者出現(xiàn)血sTSH升高，F(xiàn)T3減低，部分患者合并有畏寒、嗜睡、粘液性水腫等臨床癥狀。均予口服左甲狀腺素鈉片行激素替代治療后，sTSH、FT3均可恢復正常,1例出現(xiàn)3級不良反應，經(jīng)短暫停藥后并予口服左甲狀腺素鈉片替代治療后血清學檢查有所好轉(zhuǎn)。

③高血壓：高血壓：該組共有4例（23.5%）出現(xiàn)血壓增高。3例患者的血壓均為輕度升高，定期隨診觀察，未予以藥物治療，只有1例予口服降壓治療后，血壓可降至正常。

④腎功能異常：該組共有4例（23.5%）患者出現(xiàn)不同程度的血肌酐升高，均為1～2級，在經(jīng)過了短暫的停藥后，患者血肌酐均可降至正常。

⑤骨髓抑制：白細胞減少、血小板減少各6例（35.3%），3例血紅蛋白減低（17.6%）。其中有1例血小板，1例白細胞減低為3級不良反應，均予短暫停藥。血小板減少者予皮下注射重組人血小板生長素治療，血小板恢復正常值后停用,無一例輸注單采血小板；予皮下注射重組人粒細胞集落刺激因子治療糾正白細胞減低，每周復查1次血常規(guī)，并口服利血生等藥物提升白細胞，絕大多數(shù)患者在1～2周內(nèi)血小板或白細胞逐漸恢復正常。

⑥消化道反應：該組病例中主要有納差、腹瀉、口腔潰瘍、惡心、嘔吐等癥狀，多在用藥后1～2周出現(xiàn)。腹瀉多以輕度為主，可通過進食低纖維、少渣、易消化的食物來緩解，未予以調(diào)整治療的劑量。腹瀉次數(shù)較多，予口服止瀉藥物對癥處理，必要時聯(lián)合使用黏膜保護劑。口腔潰瘍多數(shù)輕微，必要時洗必泰等漱口液漱口，或予口腔潰瘍貼膜，緩解疼痛。余均予隨診觀察處理。

⑦皮膚顏色改變：共有5例（29.4%）患者皮膚變黃，多在用藥4周左右出現(xiàn)，多有明顯的周期性，無明顯脫發(fā)。目前尚無有效的預防和治療措施，未予以特殊處理。

⑧水腫、皮疹等：發(fā)生率均較低。水腫大多為一過性，部分患者給予利尿藥物治療后可好轉(zhuǎn)。皮疹患者經(jīng)口服抗過敏藥物治療后，絕大多數(shù)患者的皮疹可完全消退，并且未再出現(xiàn)。

3 討論

該組患者的不良反應以手足皮膚反應、消化道反應、骨髓抑制、藥物性甲減較為常見，與相關文獻報道相符［2］。大多數(shù)患者的不良反應較輕，停藥間期及予以相應的對癥治療后都有所好轉(zhuǎn)。發(fā)生3級不良反應的患者，經(jīng)過短暫停藥或減少藥物治療劑量，以及對癥處理后，可明顯緩解，這與其他的相關文獻所報告的相似［3］。目前，大多數(shù)學者普遍認為分子靶向藥物的不良反應可能與其抑制新生組織的血管的生成，降低了組織修復能力并使組織血流供應減少相關。舒尼替尼可結合血管內(nèi)皮生長因子受體1-3（VEGFR1-3）、血小板衍生生長因子受體（PDGFR-α和PDGFR-β）等多個靶點［4］，這可能使其發(fā)生更多的不良反應。

該組藥物性甲減發(fā)生率為41.2%（7/17），國外文獻［5］報道舒尼替尼治療相關的甲狀腺功能異常發(fā)生率約為32%～80%。國內(nèi)一項舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌的IV期臨床研究中報道舒尼替尼治療相關的甲狀腺功能減退發(fā)生率約為24.8%［6］。該組發(fā)生率較高，可能與隨訪時間短，樣本量少有關。發(fā)生的機制尚不明確，與以下幾方面可能有關：舒尼替尼可能直接損傷了甲狀腺的血管，使其血流減少,進而致功能減退；舒尼替尼可妨礙甲狀腺碘的攝取以及抑制甲狀腺過氧化酶活性；舒尼替尼破壞了甲狀腺腺體組織。在絕大多數(shù)患者中，甲狀腺功能減退多可好轉(zhuǎn)，但部分病人需長期使用甲狀腺素替代治療。Rogiers等［7］隨訪觀察了2例舒尼替尼所致甲狀腺功能減退的患者的甲狀腺B超檢查，其均有甲狀腺體積縮小，并提出患者甲狀腺體積的明顯改變可能預示不可逆的器官損害，盡早治療可以避免長期的激素替代治療。定期隨訪患者的甲狀腺體積可能使藥物性甲減患者受益。

文獻［8］報道高血壓的發(fā)生率約為14%～47%，其確切機制尚不明確。可能與舒尼替尼阻斷管內(nèi)皮生長因子受體信號通路，導致血管內(nèi)一氧化氮的生物利用度降低，引起外周血管收縮，血管阻力升高。也可能與其抑制了外周新生血管，致使毛細血管密度減低，內(nèi)皮功能損害有關。文獻提出在口服舒尼替尼治療的前6周，應每周監(jiān)測血壓，血壓高于21.3/13.3kPa（160/100 mmHg）或有合并頭暈等相應的癥狀者需要進行口服藥物降壓治療。經(jīng)過標準降壓治療后無明顯好轉(zhuǎn)或出現(xiàn)高血壓危象的則應予以停藥。

該組共有4例患者出現(xiàn)血肌酐升高，國內(nèi)相關的報告比較少見，國外文獻［9］報道其發(fā)生率較高。這可能與患者行腎切除術后腎功能儲備下降，對藥物所致的腎毒性更為敏感；也可能與其阻斷了腎小球內(nèi)足細胞及管狀細胞表面的VEGF受體，直接對腎小球產(chǎn)生毒性作用。然而血肌酐對腎功能損害的評估并不敏感，早期的GFR減低，血肌酐并不會有明顯升高，臨床上可能低估了舒尼替尼所致的腎功能損害。

該組共有2例患者經(jīng)改為37.5 mg/d連續(xù)給藥方案，不良反應較前明顯好轉(zhuǎn)，耐受性好，目前多數(shù)學者主張給藥劑量和方法提倡個體化，37.5 mg/d持續(xù)給藥的方案可能提高國人對治療的耐受性，但對晚期RCC的療效是否與50mg/d 4/2周方案是否相當，還需要進一步評估，但應當避免減量至37.5 mg/d，舒尼替尼的療效可能受影響。

舒尼替尼作為腎癌分子靶向治療的新藥，其療效及安全性的評估仍有待更多中心的研究進一步評估。本組使用舒尼替尼治療的患者均出現(xiàn)1種或多種的藥物不良反應，經(jīng)及時的對癥治療后，大部分患者均可良好的耐受，部分患者經(jīng)減量后，藥物不良反應有所減輕。采取合理有效的防護措施,可以促使治療達到良好效果,使治療計劃順利完成。作為臨床醫(yī)師更應該了解靶向治療藥物的不良反應，積極處理并加強預防，不應使不良反應成為阻礙患者應用抗腫瘤靶向藥物的原因。該組研究隨訪時間短，樣本量少，仍需結合更多其他中心的臨床試驗結果，以獲得舒尼替尼治療中國轉(zhuǎn)移性腎癌患者的大樣本數(shù)據(jù)，從而進一步為臨床用藥提供參考。

［1］吳階平.吳階平泌尿外科學［M］.濟南：山東科學技術出版社，2004：898-899.

［2］袁建林，王福利，秦衛(wèi)軍，等.舒尼替尼一線治療晚期腎癌的臨床療效初步評價［J］.中華泌尿外科外科雜志，2015（10）：742-745.

［3］Lix S，Wu X，Zhao P J，et al.Efficacy and safety of sunitinib in the treatment ofmetastatic renal cell carcinoma［J］. Chin Med J（Engl），2011，124（18）：2920-2924.

［4］Motzer RJ，Rini BI，Bukowski RM，et al.Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma［J］．JAMA，2006，295（21）：2516-2524.

［5］Shinohara N,Takahashi M,Kamisma T,et al.The incidence and mechanism of sunitinib-induced thyroid atrophy in patients with metastatic renal cell carcinoma［J］.Br JCancer，2011，104（2）：241-247.

［6］葉定偉，施國海.中國應用舒尼替尼治療晚期腎癌IV期臨床結果［J］.中華泌尿外科外科雜志，2012，33（4）：245-246.

［7］Rogiers A,Wolter P,Op de Beeck K,et al.Shrinkage of thyroid volume in sunitinib-treated patients with renal-cell carcinoma：a potentialmarker of irreversible thyroid dysfunction［J］.Thyroid，2010，20（3）：317-322.

［8］Di Lorenzo G,Porta C,Bellmunt J,et al.Toxicities of targeted therapy and their management in kidney cancer［J］.Eur Urol，2011，59（4）：526-540.

［9］Eremina V,Sood M,Haigh J,et al.Glomerular-specific alterations of VEGF-A expression lead to distinct congenital and acquired renaldiseases［J］.JClin In Vest，2003，111（5）：707-716.

Adverse Reactions and the Associated Counterm easures During the Treatm ent of M etastatic Renal Cell Carcinoma w ith Sunitinib

XU Jiong-xuan1，SU Jing1，CHEN Qin-qi1，CHEN Jian-de1，LIN Chao-lu1，HUANG Xu-feng1，ZHU Shao-xing2
1.Department of Urinary Surgery,Longyan First Hospital Affiliated to Fujian Medical University,Longyan,Fujian Province, 364000 China；2.Department of Surgical Oncology,Zhejiang Cancer Hospital,Hangzhou,Zhejiang Province,310022 China

Ob jective To summarize the adverse reactions of sunitinib in the treatment of advanced metastatic renal cell carcinoma so as to provide reference for the clinicalmedication.M ethods A summary was conducted on the clinical data of 20 caseswith advanced metastatic renal cell carcinoma admitted in our hospital from September 2011 to January 2015.The adverse reactions during treatment were observed and the associated countermeasures were given to the patients.Results Themost common adverse reactionswere hand-foot syndrome（9 cases）,accounting for 52.9%,fatigue（8 cases）,accounting for 47.1%,leucopenia（6 cases）and thrombocytopenia（6 cases）,accounting for 35.3%,drug-induced hypothyroidism（7 cases）, accounting for 41.2%.About 35.2%of the patients experienced grade 3 and above grade 3 adverse reactions,2 cases decreased the drug dose,3 cases exited the treatment for personal reason.Conclusion Most of the adverse reactions of sunitinib in the treatment of advancedmetastatic renal cell carcinoma can be tolerated with good safety.

Advanced metastatic renal cell carcinoma；Sunitinib；Targeted therapy；Adverse reactions

R4

A

1674-0742（2015）12（b）－0017-03

2015-09-15）

10.16662/j.cnki.1674-0742.2015.35.017

許炯煊（1987.1-），男，福建晉江人，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：泌尿系腫瘤的治療。

朱紹興（1967.5-），男，云南鎮(zhèn)雄人，醫(yī)學博士，教授，碩士研究生導師，研究方向：泌尿外科腫瘤方向，郵箱：zsxing2005@126.com。