反向激動劑的特性和研究進展

曹永孝，于瑞紅

（西安交通大學醫學部，陜西西安 710061）

反向激動劑（inverse agonist）又名負性激動劑（negative agonist），是一種新的作用于受體的藥物類型。其概念的提出可追溯到20世紀80年代，由于其特別的作用方式和臨床價值，已成為近年來的熱門研究課題。反向激動劑單獨使用時，能產生效應，而拮抗劑單獨使用不產生效應，因而不同于拮抗劑；反向激動劑單獨使用雖然能產生效應，但沒有內在活性，又不同于激動劑。因而其與經典的受體激動劑和拮抗劑既相似、又不同，機制比較復雜。本文從反向激動劑的研究歷程、相關理論以及臨床應用等方面進行綜述，以期更好地認識反向激動劑。

1 反向激動劑的研究歷程

1．3 反向激動劑概念的提出 1982年，鑒于在γ-氨基丁酸-苯二氮受體復合物中，β-卡波啉乙酯能降低GABA對受體的親和力、減弱GABA能神經傳導，與苯二氮類激動劑的作用恰好相反，POLC提出了反向激動劑（inverse agonist）的概念［7］。盡管這種提法僅涉及表觀藥理效應，未涉及到作用本質，也缺乏理論基礎，但其反映了這類配體特殊的藥理作用。需要指出的是，國內文獻多認為此概念系1986年由EHLERT首次提出［9］，也有人認為是1985年由CODDING提出［10］，事實上在此之前，“inverse agonist”這一術語已經廣泛應用于國際文獻中，用于表述以β-卡波啉乙酯為代表的這一新的配體類別。

1．4 二態模型解釋反向激動劑的作用 1982年NUTT在對β-卡波啉乙酯和苯二氮受體特異性拮抗劑Ro15-1788的作用差異性進行分析時，提出了二態模型的假設［8］。1986年EHLERT根據前人的實驗結果進行了假設性推論，運用受體二態模型，借助親和力常數，量化分析了反向激動劑、激動劑和拮抗劑的特點，明確了各自作用的靶構象。……