支氣管動脈灌注化療與全身靜脈化療對晚期非小細胞肺癌患者療效及不良反應發生率的META分析

魏家瑋　郭述良

支氣管動脈灌注化療與全身靜脈化療對晚期非小細胞肺癌患者療效及不良反應發生率的META分析

魏家瑋郭述良

肺癌是全世界最常見的惡性腫瘤之一，其發病率居我國所有惡性腫瘤之首[1-3]，全球每年因肺癌死亡的人數超過1 400 000[4]。約70%的肺癌患者確診時已經失去了手術治療的機會，而化療則成為了這類患者最重要的治療手段之一[5]。傳統的靜脈化療方式是藥物隨著全身血液循環后到達病灶部位，對癌細胞起到殺滅作用，但腫瘤局部藥物濃度過低往往是導致化療失敗的重要原因之一。隨著醫學科學的發展，動脈灌注化療引起了越來越多學者的關注，通過動脈導管將化療藥物直接注入腫瘤供血的動脈，可在腫瘤組局部產生較高的藥物濃度，理論上會對腫瘤細胞產生更強的殺滅作用[6]。一些研究及薈萃分析表明，動脈灌注化療對于某些胰腺或肝臟的惡性腫瘤的療效優于全身靜脈化療[7-8]，然而支氣管動脈灌注化療與傳統的靜脈全身化療相比，是否能使中晚期肺癌患者受益目前仍存在爭議。我們針對這一問題，系統地檢索了國內外相關文獻報道，并進行了Meta分析，旨在客觀地評價支氣管動脈灌注化療與傳統的靜脈全身化療在晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者治療中的有效性及安全性。

資料與方法

一、資料檢索

通過計算機檢索PubMed、Cochranelibrary、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國知識資源總庫(CNKI)、萬方數據在線知識服務平臺。英文檢索式為：“Lung Cancer AND Bronchial Arterial Infusion”。中文檢索式：“灌注化療 AND 非小細胞肺癌”。文獻檢索語言限制為英文及中文，檢索年限從2000年1月1日至2014年3月1日。

二、文獻的篩選

1. 納入標準：①研究設計：國內外公開發表的臨床對照試驗(clinical control trial)；②研究對象：臨床分期為Ⅲa期、Ⅲb期及Ⅳ期的NSCLC患者；③干預措施：實驗組為支氣管動脈灌注化療或支氣管動脈灌注+靜脈序貫化療的患者，聯用或不聯用其他治療方式(如：放療、靶向藥物治療)。對照組為同期行靜脈化療的患者，聯用或不聯用其他治療方式(但所聯用的治療方式必須與實驗組相同)；④結局指標：比較2種不同化療方式的有效率(CR%+PR%)，生存率以及不良反應(惡心、嘔吐、骨髓抑制等)的發生率。

2. 排除標準：①對照組及實驗組為非同期對照；②除化療方式不同外，對照組及實驗組分別聯用了不同的治療方式；③靜脈化療與支氣管動脈灌注化療使用了不同的化療藥物，或具體化療方式交待不清；④入組患者中包含小細胞肺癌(SCLC)患者；

表1　納入研究的基本特征

表2　納入文獻的質量評價

圖1　文獻篩選流程圖

三、數據的提取與統計學方法

閱讀全文文獻并按照Meta分析要求整理數據，建立數據庫，并校驗數據。主要指標為支氣管動脈灌注化療與靜脈化療的有效率、患者的生存率及不良反應發生率，將各項指標數據全部轉換為相對危險度(relative risk, RR)及其95%CI的形式表示，并使用 Review Manager 5.0統計軟件進行數據處理，并對每個分析量進行異質性檢驗，如果是同質的(P>0.05)，則采用固定效應模型(fixed effect model)分析，反之則采用隨機效應模型(random effect model)合并效應量后進行分析。

1. 支氣管動脈灌注化療與全身靜脈化療的近期療效比較: 入選的11篇文獻均對近期療效進行了評價，見圖2。參考世界衛生組織(WHO)通用的實體瘤的療效評價標準，以有效率(CR%+PR%)作為判斷近期療效的指標，其中支氣管動脈灌注化療患者共380例，全身靜脈化療患者395例，異質性分析各組間無統計學異質性(P=0.59,I2=0%)，采用固定效應模式進行Meta分析。結果顯示兩組NSCLC患者有效率差異有統計學意義，合并后RR值為1.57(95%CI:1.37～1.82)，P<0.001。支氣管動脈灌注化療的有效率明顯高于全身靜脈化療。

圖2　支氣管動脈灌注化療與全身靜脈化療的近期療效

2. 支氣管動脈灌注化療與全身靜脈化療遠期療效比較: 共計7篇文獻對遠期療效進行了評價，其中有6篇文獻隨訪了患者1年生存率，1篇文獻以總生存期及中位生存期作為遠期療效指標。故本次采用1年生存率作為判斷患者遠期療效指標。1篇文章因無法計算1年生存率故被排除，共6篇文獻入選，見圖3。其中支氣管動脈灌注化療患者共201例，全身靜脈化療患者220例，異質性分析各組間無統計學異質性(P=0.25,I2=24%)，故采用固定效應模式進行Meta分析。結果顯示兩組NSCLC患者1年生存率差異無統計學意義，合并后RR值為1.10(95%CI:0.91～1.33)，P=0.30。

圖3　支氣管動脈灌注化療與全身靜脈化療的遠期療效

3. 支氣管動脈灌注化療與全身靜脈化療不良反應發生率比較: 共計9篇文獻對患者不良反應進行了報道，其中2篇文獻因具體數據不詳無法計算各項不良反應發生率而被排除。共計5篇文獻具體報道了白細胞減少的發生率及血小板減少的發生率，7篇文獻具體報道了惡心嘔吐的發生率，分別統計數據并進行Meta分析。

白細胞減少率Meta分析森林圖，見圖4。異質性分析顯示各組間表現出較大的異質性(P<0.001,I2=87%)，故采用隨機效應模式合并效應量后進行分析，結果顯示兩組患者發生白細胞降低概率差異無統計學意義，RR值為0.77(95%CI:0.56～1.04),P=0.09。

圖4　支氣管動脈灌注化療與全身靜脈化療白細胞

血小板減少率Meta分析森林圖，見圖5。異質性分析顯示各組間無統計學異質性(P=0.91,I2=0%)，故采用固定效應模式進行分析，結果顯示兩組患者發生血小板概率差異有統計學意義，RR值為0.69(95%CI:0.53～0.90),P=0.006。支氣管動脈灌注化療血小板減少發生率低于全身靜脈化療。

圖5　支氣管動脈灌注化療與全身靜脈化療血小板降低

惡心、嘔吐發生率Meta分析森林圖，見圖6。異質性分析顯示各組間存在明顯異質性(P<0.001,I2=98%)，故采用隨機效應模式合并效應量后進行分析，結果顯示兩組患者惡心、嘔吐發生率差異無統計學意義，RR值為0.64(95%CI:0.30～1.37),P=0.25。

圖6　支氣管動脈灌注化療與全身靜脈化療惡心嘔吐

支氣管動脈灌注化療技術早在1965年就有報道[20]，經過50多年的發展及改進，其技術也逐漸趨于成熟，已作為臨床上許多晚期肺癌患者治療的重要手段之一。與傳統全身靜脈化療相比，其臨床療效和安全性也是目前眾多臨床醫生關注的重點。雖然國內外對支氣管動脈灌注化療開展了大量的基礎及臨床研究，但目前仍對支氣管動脈灌注化療的有效性和安全性缺乏系統、客觀的評價。本研究通過收集現有的臨床資料, 利用Meta 分析的方法，分別對支氣管動脈灌注化療與全身靜脈化療的有效性及安全性進行評價和比較，為晚期肺癌患者治療方案的選擇提供參考依據。

本次納入文獻的各項臨床試驗中，均對支氣管動脈灌注化療及全身靜脈化療的有效率(CR%+PR%)進行了報道，雖然各組使用的化療方案不盡相同，但結果表現出較好的同質性，Meta分析顯示支氣管動脈灌注化療的有效率明顯高于全身靜脈化療。一些動物實驗研究也表明通過動脈灌注給藥途徑，可以提高局部化療藥物濃度，延長化療藥物在腫瘤局部滯留的時間[21]。Murakami等[22]研究也證實，相比全身靜脈給藥途徑，通過支氣管動脈灌注順鉑一段時間后，肺腫瘤組織及正常肺實質中順鉑的濃度仍顯著高于全身靜脈給藥組，從而提高了化療藥物對腫瘤組織的殺滅作用，這可能是支氣管灌注化療有效率更高的原因之一。

有6項研究對患者的1年生存率進行了隨訪統計，但最終Meta分析結果顯示支氣管動脈灌注化療并不能提高晚期肺癌患者的1年生存率。雖然目前研究表明支氣管動脈灌注化療控制肺部原發腫瘤的有效率高于全身靜脈化療，但Shimizu等[23]研究表明，通過支氣管動脈灌注化療藥物后，藥物血藥峰濃度及曲線下面積低于全身靜脈途徑給藥，提示支氣管動脈灌注化療對轉移病灶療效可能并不優于全身靜脈化療，這可能是支氣管動脈灌注化療相比全身靜脈化療不能顯著提高患者1年生存率的原因之一。

對各組白細胞降低、血小板降低及惡心嘔吐等不良反應發生率進行Meta分析，發現白細胞降低、惡心、嘔吐發生受到的影響因素較多，各組異質性較大。采用隨機效應模式合并效應量后分析顯示兩組間無統計學差異。但血小板降低發生率各組同質性較好，采用固定效應模式分析后顯示支氣管動脈灌注組化療血小板減少發生率低于全身靜脈化療組，提示通過支氣管動脈灌注化療，可能會降低某些化療不良反應發生率。

對各項研究的Meta分析顯示，對于晚期NSCLC患者，支氣管動脈灌注化療的有效率明顯高于全身靜脈化療，且血小板減少發生率低于全身靜脈化療。但兩組患者1年生存率，白細胞降低發生率，惡心、嘔吐發生率無明顯統計學差異。

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(本文編輯：王亞南)

魏家瑋，郭述良. 支氣管動脈灌注化療與全身靜脈化療對晚期非小細胞肺癌患者療效及不良反應發生率的META分析[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 8(3)： 293-298.

·論著·

【摘要】目的探討支氣管動脈灌注化療與靜脈全身化療在中晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者治療中的有效性及安全性。方法計算機檢索PubMed、Cochranelibrary、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國知識資源總庫(CNKI)、萬方數據在線知識服務平臺，收集國內外2000年至2014年間公開發表的有關NSCLC支氣管動脈灌注化療與全身靜脈化療臨床對照試驗的中英文文獻，按照入選標準嚴格篩選文獻并對文獻質量進行評估，對最終入選的文獻使用RevMan5.0軟件進行Meta分析。結果納入分析的文獻共計11篇，Meta分析顯示NSCLC支氣管動脈灌注化療組有效率明顯高于全身靜脈化療組(RR, 1.57; 95%CI, 1.37～1.82; P<0.001; I2=0%)，但兩組患者1年生存率無統計學差異(RR, 1.10; 95%CI, 0.91～1.33; P=0.30; I2=24%)。NSCLC支氣管動脈灌注化療組血小板降低發生率顯著低于全身靜脈化療組(RR, 0.69; 95%CI, 0.53～0.90; P=0.006; I2=0%)，但兩組患者白細胞降低發生率無統計學差異(RR, 0.77; 95%CI, 0.56～1.04; P=0.09; I2=87%)，惡心、嘔吐發生率亦無統計學差異(RR, 0.64; 95%CI, 0.30～1.37; P=0.25; I2=98%)。結論支氣管動脈灌注化療對晚期NSCLC的有效率明顯高于全身靜脈化療，且能降低某些化療不良反應的發生，可作為部分晚期NSCLC患者首選治療方式之一。 3. 文獻篩選及質量評判：通過文章標題及初步篩選，并排除重復的文獻，共計27篇文獻初入組。納入文獻的質量評價主要參考Minors條目進行質量評價。并按照以上排除標準進行排除后，共11篇文獻符合標準，最終入組，見表1～2，圖1。

【關鍵詞】非小細胞肺癌；支氣管動脈灌注化療；全身靜脈化療；Meta分析

【Abstract】ObjectiveLung cancer was one the most commonly diagnosed cancer as well as the leading cause of cancer death in China. The aim of this study is to assess the efficacy and adverse reactions of of bronchial artery infusion and intravenous chemotherapy for treating advanced non-small cell lung cancer(NSCLC). MethodsBy searching PubMed, Cochranelibrary, SinoMed, China National Knowledge Internet and Wanfang Database, we collected both domestic and overseas published literatures between 2000 and 2014 on clinical control trial of bronchial artery infusion versus intravenous chemotherapy for treating advanced NSCLC. These literatures were strictly selected and the quality of selected literatures were assessed based on methodological index for non-randomized studies. Then we used the RevMan 5.0 software for meta-analysis. ResultsEleven eligible literatures were included. The effective rate in bronchial artery infusion group is significantly higher than intravenous chemotherapy group(RR, 1.57; 95%CI, 1.37-1.82; P<0.001; I2=0%), but no difference was observed in one-year survival rate(RR, 1.10; 95%CI, 0.91-1.33; P=0.30; I2=24%). In the trials with data on adverse reactions, bronchial artery infusion was associated with a significantly lower incidence of thrombocytopenia (RR, 0.69; 95%CI, 0.53-0.90; P=0.06; I2=0%), but there are no statistical differences in the incidence of leucopenia (RR, 0.77; 95%CI, 0.56-1.04; P=0.09; I2=87%)and nausea/vomiting(RR, 0.64; 95%CI, 0.30-1.37; P=0.25; I2=98%). Conclusion Bronchial artery infusion is more effective than intravenous chemotherapy for treating advanced NSCLC, and it can also reduce some adverse reactions of chemotherapy.

【Key words】Non-small cell lung cancer;Bronchial artery infusion;Intravenous chemotherapy;Meta-analysis

收稿日期：(2014-10-01)

文獻標識碼：Efficacy and adverse reactions of bronchial artery infusion and intravenous chemotherapy for treating advanced non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysisWei Jiawei, Guo Shuliang. Respiratory Medicine, The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China;Corresponding author： Guo Shuliang, Email: guosl999@sina.com

通訊作者：郭述良，Email: guosl999@sina.com

基金項目：作者單位： 400016 重慶醫科大學附屬第一醫院呼吸內科

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.03.005