1例抗菌藥物致出血患者的藥學監護

盛長城，謝娟，顧鵬

(1.貴州省人民醫院藥劑科，貴陽 550002；2.第三軍醫大學新橋醫院藥學部，重慶 400037)

·臨床藥師交流園地·

1例抗菌藥物致出血患者的藥學監護

盛長城1，謝娟1，顧鵬2

(1.貴州省人民醫院藥劑科，貴陽 550002；2.第三軍醫大學新橋醫院藥學部，重慶 400037)

目的 探討臨床藥師在處理藥品不良反應時的作用。方法 臨床藥師參與1例老年重癥感染患者聯用替加環素和頭孢哌酮/舒巴坦致嚴重出血的分析與處理，臨床藥師充分利用藥學專業知識，建議停頭孢哌酮/舒巴坦、替加環素，補充維生素K，并予相應止血處理。結果 患者血小板、活化部分凝血酶時間逐漸恢復趨于正常，大便隱血陰性。結論 臨床藥師應特別關注老年、危重患者的用藥安全，及時、正確處理不良反應，促進臨床安全合理用藥。

臨床藥師；替加環素；頭孢哌酮/舒巴坦；血小板；時間，活化部分凝血酶

近年來隨著抗菌藥物的廣泛使用，泛耐藥乃至全耐藥菌株不斷出現，鮑曼不動桿菌的耐藥性成為人們關注的焦點。替加環素聯合頭孢哌酮/舒巴坦成為治療泛耐藥及全耐藥鮑曼不動桿菌的一種新選擇，然而在實際臨床應用中，尤其是針對重癥感染患者，該聯合方案在獲得抗感染治療效果的同時，其致出血風險也不容忽視。現介紹臨床藥師參與1例替加環素聯合頭孢哌酮/舒巴坦致嚴重出血病例的分析與處理，以探討臨床藥師在保障臨床安全合理用藥中的重要性。

1 病例概況

患者，男，74歲。外院診斷為“重癥肺炎、腎功能不全、高血壓病、心功能不全、缺血缺氧性腦病”，給予“頭孢吡肟、莫西沙星、伏立康唑”治療10余天，臨床癥狀無改善，并出現急性腎功能損傷，血肌酐(serum creatinine，SCr)400 μmol·L-1，少尿、全身水腫，于2013年6月3日轉入第三軍醫大學新橋醫院。既往慢性咳嗽、咯痰10年，4年前發現高血壓，最高收縮壓260 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，自服“硝苯地平緩釋片20 mg，qd”，3個月前體檢腎功能“SCr 190 μmol·L-1”，余無特殊，無食物、藥物過敏史。

入院體檢：體溫37.9 ℃，脈搏127次·min-1，呼吸30次·min-1，血壓132/91 mmHg，營養差，消瘦體型，被動體位，輔助檢查血白細胞(white blood cells，WBC)27.82×109·L-1，中性粒細胞(neutrophil，NEU)19.31×109·L-1，血小板(platelet，PLT)250.0×109·L-1，血紅蛋白(hemoglobin，Hb)97.0 g·L-1。給予美羅培南經驗抗感染(2013年6月3—7日)、氨溴索祛痰、胸腺五肽增強免疫等對癥處理。2013年6月6日，痰培養檢出泛耐藥鮑曼不動桿菌，加用替加環素(惠氏制藥有限公司，規格50 mg，批號：AHLB/15，2013年6月6—12日)抗感染。2013年6月12日，患者血常規WBC逐漸升高，痰量明顯增多，顏色較前變黃，且痰培養檢出銅綠假單胞菌，考慮病原菌未覆蓋，調整抗感染方案為頭孢吡肟(2013年6月13—17日)。2013年6月17日，經前述抗感染治療后目前循環穩定，體溫正常，呼吸衰竭較前明顯糾正，考慮治療有效，停用抗菌藥物，加強營養支持，監測痰液微生物情況。

2013年6月30日，患者出現低熱，痰量增加，痰培養示鮑曼不動桿菌，靜脈導管培養示溶血葡萄球菌，尿細菌培養示海氏腸球菌，尿涂片查見真菌孢子及菌絲，根據藥敏試驗結果，給予頭孢哌酮/舒巴坦(輝瑞制藥有限公司，規格：1.5 g，批號：1339294)和替加環素抗感染治療(2013年6月30日—7月9日)。2013年7月9日，患者出現血痰(纖支鏡下見右上葉尖段活動性出血)、血便(以鮮紅色血便及褐色稀糊狀大便為主，24 h總量約200 mL)，查PLT 52.0×109·L-1、Hb 62.0 g·L-1、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)18.3 s、活化部分凝血酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)70.2 s、D二聚體0.98 mg·L-1，臨床藥師會診建議停頭孢哌酮/舒巴坦、替加環素，補充維生素K，并予相應止血處理。經積極輸注成分血冷沉淀補充凝血因子Ⅷ、止血、停用可疑藥物(替加環素、頭孢哌酮/舒巴坦)等處理，12日患者24 h痰量約175 mL，大便次數7次，總量約230 mL，均呈暗紅色；2013年7月16日痰轉為黃白色粘痰，24 h量約70 mL，大便為黑色，24 h量約140 g，大便隱血陰性；2013年7月17日復查PLT較前回升、APTT較前縮短。

患者住院治療期間多次監測血常規、凝血功能，使用替加環素+頭孢吡肟、替加環素+頭孢哌酮/舒巴坦期間，均呈現PLT進行性下降、APTT進行性延長，停用相關藥物后，PLT、APTT可逐漸恢復趨于正常。

2 藥學監護

2.1 出血相關性分析及臨床藥師會診意見 患者出現血痰、血便后，請血液科醫生會診考慮彌散性血管內凝血，建議積極治療原發病，控制感染、改善多器官功能衰竭，在低分子肝素抗凝基礎上輸注新鮮冰凍血漿。

臨床藥師會診提出：患者住院治療期間第1次使用替加環素8 d，第2次使用替加環素聯合頭孢哌酮/舒巴坦10 d。回顧期間血常規及凝血功能監測結果，在第1次使用替加環素后，即出現PLT減少、APTT延長，用藥6 d后APTT升至最高87.5 s，然后逐漸下降，停藥4 d后PLT降至最低值68.0×109·L-1，然后逐漸回升，臨床未見出血癥狀。第2次使用替加環素聯合頭孢哌酮/舒巴坦，再次出現PLT減少、APTT延長，用藥9 d后APTT升至最高75.2 s，然后逐漸下降，用藥第10天出現大量血痰、血便，PLT降至52.0×109·L-1。綜上監測結果及臨床轉歸，認為該次呼吸道、消化道出血事件與藥物相關可能性大，建議停用可疑藥物頭孢哌酮/舒巴坦、替加環素，補充維生素K，密切觀察，必要時可使用類固醇激素及靜脈注射免疫球蛋白。

2.2 藥源性血小板減少癥臨床診斷 藥源性血小板減少癥(drug-induced thrombocytopenia，DITP)是因某些藥物致使周圍血液中血小板計數減少而導致的出血性疾病[1]。DITP按藥物作用機制分為骨髓抑制性血小板減少癥(如抗腫瘤藥、雌激素、氯霉素、保泰松、氯磺丙脲等)，免疫性血小板減少癥(如青霉素、頭孢菌素類、磺胺類、奎尼丁、替羅非班、甲基多巴等)，非免疫性血小板減少癥(如魚精蛋白)。臨床表現為皮膚淤斑、骨髓中巨核細胞改變、黏膜出血，甚至顱內出血，若不及時治療則病死率較高[2]。

關于DITP的診斷，凡符合以下條件者即可診斷為DITP：①一般都在重復用藥后發病，于起病前有確切應用可引起血小板減少的某種藥物史，為本病診斷的最主要依據；②有不同程度的出血表現，特別是口腔黏膜的瘀點、瘀斑、出血性大皰；③在出血前或出血同時常有寒戰、發熱、頭痛、關節痛、嘔吐、腹痛及皮膚瘙癢等全身癥狀；④實驗室檢查[3]：如外周血檢查PLT<100.0×109·L-1，重癥<5.0×109·L-1。進行骨髓常規分析[4]：若為骨髓抑制性DITP則巨核細胞常減少，若為免疫性DITP則巨核細胞數正常或上升，常伴有巨核細胞成熟障礙；⑤停用有關藥物，出血常在數天內終止，PLT則在數天內恢復正常，否則可排除DITP的診斷；⑥排除特發性血小板減少癥或病毒相關性血小板減少癥等。

關于DITP的處理，一般包括下列幾點：①診斷一旦明確，立即停用致病藥物，必須使用者，可換用化學結構不同而作用相同的同類藥物；②DITP一般是可逆的，PLT恢復時間視藥物而定，如果停藥后2～6周內PLT仍未上升，則可能存在其他致病藥物；③必要時，使用類固醇激素如潑尼松1～2 mg·kg-1·d-1，連用2～4周或靜脈注射免疫球蛋白1 g·k-1·d-1，隔日1次；④針對重危病例，可酌情給予血小板、血小板生長因子或行血漿置換術；⑤肝素引起的血小板減少癥沒有特殊治療方法，只有使用其他抗凝藥代替之[5]。

該患者前后兩次使用替加環素后均出現血小板減少，在停藥數天內可逐漸恢復，尤其第2次使用后臨床表現為呼吸道、消化道出血，其臨床表現、檢驗數據變化趨勢及與藥物使用相關性均符合診斷DITP，根據患者用藥史應考慮為免疫性血小板減少癥，半抗原型藥物進入體內與大分子蛋白質結合形成全抗原并在體內激發產生抗體，這些抗體在補體作用下破壞有對應藥物結合的血小板，從而造成血小板減少。替加環素說明書明確提及該藥可致APTT延長、PT延長、國際標準化比值(international normalized ratio，INR)升高、PLT減少、嗜酸粒細胞增多等血液淋巴系統異常(<2%)。筆者查閱有關替加環素不良反應的文獻資料，美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，FDA)從2004年第1季度至2012年第3季度共收到替加環素致血小板減少報道21例[6]，文獻報道1例54歲女性患者使用替加環素39 d后APTT延長(>160 s)、INR升高(3.08)[7]。而國內有研究報道其最常見的不良反為惡心、嘔吐，發生率20%～30%[8]，但暫未檢索到國內有關替加環素致出血、PLT減少、APTT延長等凝血功能異常的報道，這可能與該藥在我國上市時間較短，臨床未廣泛使用有關。

2.3 頭孢哌酮/舒巴坦致出血機制 檢索PubMed、CNKI等數據庫可見有關頭孢哌酮、頭孢哌酮/舒巴坦致出血的案例報道[9-13]、文獻分析[14]均較多，其原理可能與頭孢哌酮的N-甲基硫化四氮唑(NMTT)結構有關，具體作用機制包括以下幾方面：①一方面NMTT基團在體內代謝會消耗維生素K，另一方面頭孢哌酮主要經膽汁排泄，在膽汁中的濃度較高，腸道正常菌群受到抑制，使得腸內菌群紊亂，影響維生素K的合成。維生素K是肝臟合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ所必需的物質，一旦維生素K缺乏會引起相關凝血因子的合成障礙，從而導致凝血功能異常，臨床可見出血傾向。②頭孢哌酮在體內成為免疫介導物，引起免疫反應破壞血小板，使其數目急劇下降，導致出血。大多數藥物為半抗原，與人體內的載體結合形成完全抗原，可刺激機體產生抗體；而機體被藥物致敏后再次接觸相同藥物，可形成抗原-抗體復合物。這些抗體和抗原-抗體復合物可以吸附于血小板膜上，激活補體，而使循環中的血小板迅速被清除。③頭孢哌酮在7位C原子的取代基中有-COOH，和二磷腺苷(adenosine diphosphate，ADP)競爭性地與血小板膜受體結合，削弱了ADP誘導激活血小板凝聚的作用，有阻礙血小板凝聚的功能，出現血小板減少癥，從而使出血傾向更加嚴重。

3 結束語

在使用替加環素、頭孢哌酮、頭孢哌酮/舒巴坦時，尤其對于高齡、重癥感染、營養不良以及經歷有創操作等具有高危因素的患者，應注意監測患者的血小板計數、PT、APTT的變化，密切觀察臨床出血征象。推薦使用頭孢哌酮、頭孢哌酮/舒巴坦的危重患者預防性使用維生素K[11，14]。臨床藥師在臨床實踐活動中，應充分發揮自身專業技術優勢，與醫護人員緊密合作，積極開展用藥監護，尤其關注老年、危重患者的用藥安全，促進臨床安全合理用藥。

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2014-06-30

2014-10-08

盛長城(1979-)，男，貴州遵義人，主管藥師，學士，研究方向：臨床藥學。電話：(0)13984828011，E-mail：9921532@qq.com。

謝娟(1962-)，女，貴州貴陽人，主任藥師，博士，碩士生導師，研究方向：臨床藥學、遺傳藥理學和腫瘤藥學。電話：0851-5923180，E-mail：xiejuan945@sohu.com。

R978；R969.3

B

1004-0781(2015)09-1248-03

10.3870/j.issn.1004-0781.2015.09.035