對比劑的臨床應用及其不良反應

貢雪芃，杜光，吳濤

(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院藥學部，武漢 430030)

·藥學進展·

對比劑的臨床應用及其不良反應

貢雪芃，杜光，吳濤

(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院藥學部，武漢 430030)

對比劑是醫學影像學檢查最常用的藥物之一，廣泛用于臨床各項診斷檢查。對比劑自發明之日起得到了長足的發展和持續改進。該文系統闡述了對比劑的發展與應用，重點介紹了對比劑的不良反應，為臨床合理使用對比劑及防治對比劑不良反應提供參考。

對比劑； 碘海醇 ；釓噴酸葡胺； 不良反應

醫學影像學檢查在臨床的應用非常廣泛，其應用領域不斷擴展，診斷方法也由過去的單純形態學診斷轉變為形態、功能、代謝為一體的診斷體系。在進行影像學檢查時，常常需要使用對比劑(造影劑，contrast agent)，因此用量較大，2006—2007年全球七大醫藥市場500強藥物中對比劑的銷售金額約為15億美元[1]。常用的對比劑有X線對比劑、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)對比劑和超聲對比劑三大類。其中，X線對比劑主要是有機碘，MRI對比劑主要是釓的螯合物，超聲對比劑則是包裹空氣或者惰性氣體的微泡對比劑。筆者就對比劑的臨床應用及不良反應作一綜述。

1 X線對比劑

1.1 結構與分類 自1895年發現X射線后，X線對比劑經歷了100余年的發展過程。X線對比劑具有“體”(mer)的基本結構：即在苯環的1，3，5位分別代入一個碘原子，2，4，6位分別結合三條側鏈[2]。X線對比劑按其化學結構可以分為離子型單體和雙體對比劑、非離子型單體和雙體對比劑。非離子型低滲對比劑是X線對比劑的突破性進展，有效性和安全性均顯著提高，如碘海醇、碘普羅胺等，但是此類對比劑的滲透壓仍然高于血漿。目前研發的等滲對比劑才是真正意義的“等滲”。

X線對比劑注射入人體后，98%經腎臟以原形排泄，少量對比劑可以經其他器官排泄，主要是肝、膽，稱為異位排泄。

1.2 不良反應

1.2.1 不良反應分級 目前常用非離子型的低滲、等滲對比劑，不良反應發生率低且輕微，多為一過性，如面紅、潮熱、蕁麻疹、嘔吐等[3]。按照嚴重程度，對比劑不良反應可以進行如下分級：Ⅰ級，紅斑，蕁麻疹，面部水腫，黏膜水腫；Ⅱ級，惡心、咳嗽，呼吸困難，心動過速>30%，低血壓(收縮壓降低>30%)；Ⅲ級，嘔吐和(或)腹瀉，支氣管痙攣，發紺，休克；Ⅳ級，呼吸停止，心跳驟停。

1.2.2 對比劑腎病(contrast induced nephropathy，CIN) CIN是醫源性急性腎衰竭的第3位主要原因，占醫源性急性腎衰竭的11%[4]。一般認為，注射含碘對比劑48～72 h內，出現血清肌酐濃度絕對升高5 mg·L-1，或超過基線值的25%即可診斷為CIN。CIN在一般人群發病率<2%，在高危人群如老年人>70歲、糖尿病腎病患者、腎移植患者等發病率20%～50%。研究顯示，對比劑滲透壓是導致CIN的危險因素。腎血管持續性收縮導致腎血流減少，以及腎小管直接損傷等可能參與CIN的病理生理學機制[5]。CIN的預防措施包括基礎腎功能評估、水化治療、合理選擇對比劑、控制對比劑劑量等[6]。目前，水化是預防CIN的有效措施，推薦住院患者在應用對比劑前12 h即開始給予0.9%氯化鈉溶液靜脈補液；另外，乙酰半胱氨酸防治CIN的效果較為突出，優于其他藥物。

1.2.3 肝損傷 臨床行CT造影增強，通常靜脈注射對比劑碘海醇。黃文福等[7]報道，32例患者在靜脈注射碘海醇后，3例出現天冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase，AST)升高，肝臟損傷發生率達9.4%。使用對比劑后，丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)、AST顯著升高，提示對比劑對肝臟具有損傷作用。

1.2.5 不良反應發生機制 研究表明，含碘對比劑的不良反應可能歸因于血管內皮的損傷和功能障礙。當靜脈注射對比劑，血管內皮細胞暴露在高濃度對比劑中，引起組胺和其他多種介質的釋放，這種釋放源于內皮細胞的功能障礙[14]。對比劑誘導的血管內皮細胞損傷多屬于急性。離子型對比劑，尤其是高滲型，對內皮細胞膜產生損傷，并干擾細胞新陳代謝。對比劑還可誘導血管內皮細胞凋亡，對內皮細胞生長產生抑制作用。

1.2.6 不良反應的預防 CT增強造成對比劑過敏較為常見。趙東等[15]認為，為預防碘對比劑過敏，在造影之前常規做碘過敏試驗，并且在注射對比劑之前10 min靜脈滴注地塞米松10 mg。然而近年來，碘過敏試驗和預注射地塞米松的預防價值受到了質疑。尹生國等[16]發現，采用CT增強前30 min靜脈滴注地塞米松10 mg的方法，與對照組比較并未顯著降低對比劑不良反應發生率。劉福頌等[17]對6例含碘對比劑過敏致死的病例進行分析，結果發現，6例患者均做了對比劑皮膚試驗，然而都因對比劑過敏死亡。因此，對比劑皮膚試驗的預防效能亦值得探討。另外，需要強調的是，在患者造影后24 h內應重點監護，并做好搶救治療準備[18-20]；泛影葡胺發生過敏多半是在放射科，搶救力量相對薄弱，應予重視；即使是相對安全的非離子型含碘對比劑仍有導致嚴重變態反應的可能，應引起醫護人員的警惕。

2 MRI對比劑

2.1 結構與分類 MRI技術是現代醫學影像學的重要組成部分，與傳統影像學檢查方法比較，MRI具有較高的空間分辨率和良好的軟組織對比度。1987年，二乙三胺五乙酸合釓(Gd-DTPA)作為第1個臨床應用的MRI對比劑被美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，FDA)批準，從此MRI進入了對比劑檢查時代。MRI對比劑本身不產生信號，它的作用在于改變組織內部氫核系統的弛豫時間，與周圍組織形成對比。MRI信號強度與對比劑濃度及對比劑的弛豫效能(relaxivity)密切相關[21-22]。目前應用的MRI對比劑有以下幾類。

2.1.1 細胞外間隙分布對比劑 將順磁性金屬離子釓與配體(DTPA、DOTA)螯合，得到在細胞外分布的小相對分子質量的MRI對比劑(如Gd-DTPA、Gd-DOTA)。經靜脈注射后，Gd-DTPA、Gd-DOPA迅速分布到全身血管系統，隨即從血管彌散到細胞外間隙，廣泛用于腦、乳腺、盆腔和骨骼肌肉系統影像學檢查，對肝、脾病變及腫瘤則缺乏特異性[23]。

2.1.2 肝細胞特異性對比劑 目前應用于臨床的有Gd-BOPTA、Gd-EOB-DTPA和Mn-DPDP。其中，Gd-BOPTA、Gd-EOB-DTPA是釓與芳香環的螯合物，具有較高親脂性，能被肝細胞攝取并經膽汁排泄。Mn-DPDP即錳福地匹三鈉，屬于肝細胞膽汁分泌的含錳對比劑，能使肝實質顯著強化。此外，AG-USPI、AG-MION以超小超順磁性氧化鐵顆粒作為核心，表面用阿拉伯半乳聚糖或無唾液酸基胎球蛋白進行包裹，可以受體方式進入肝細胞。

2.1.3 網狀內皮細胞系統對比劑 超順磁性氧化鐵是直徑30～5 000 nm的顆粒，從血液中清除主要由肝脾的網狀內皮系統進行，因此可以特異性地用于肝、脾和淋巴結成像。目前使用最多的AMI-25(Ferumoxides)是葡聚糖包裹的氧化鐵顆粒，平均粒徑80 nm。此類對比劑能夠增強腫瘤與肝臟實質之間的對比，提高肝臟腫瘤的檢出率，還可用于組織灌注成像和MRI血管成像[24]。

2.1.4 口服胃腸道對比劑 CT比較，MRI胃腸道成像不理想，使用胃腸道對比劑則具有較好的強化效果。MRI口服胃腸道對比劑可分為陽性、陰性及雙向對比劑。陽性對比劑包括可提高腸道信號強度的食物、液體和腸內易混合的順磁性物質等，陰性對比劑包括氣體、氟化物硫酸鋇及納米氧化鐵等。雙向對比劑如氯化錳制劑和枸櫞酸鐵銨制劑。

2.1.5 分子影像學對比劑 分子水平的MRI成像是以特殊分子作為成像對象，此類對比劑使用超順磁性探針，如超順磁性氧化鐵顆粒是目前應用最廣泛的MRI分子探針之一。

2.1.6 脂質體對比劑 采用不同粒徑的脂質體包裹Gd-DTPA，對肝臟具有強化作用，這種強化作用受脂質體粒徑大小的影響。以多室脂質體DepoFoam為載體包裹Gd-DTPA則可以制備肺靶向性的多室脂質體對比劑。

2.2 不良反應

2.2.1 不良反應分級 通常認為MRI對比劑不良反應發生率明顯低于含碘對比劑，且多為一過性，癥狀較輕，但是也有嚴重不良反應甚至死亡病例的報道[25]。MRI對比劑不良反應分級參照含碘對比劑不良反應：一級，輕度反應；二級，中度反應；三級，重度反應；四級，死亡。

國內應用的MRI對比劑主要為釓噴酸葡胺(Gd-DTPA)、釓雙胺(Gd-DTPA-BMA)、釓貝葡胺(Gd-BOPTA)。臨床常用釓噴酸葡胺，通常認為其經濟安全。但是國內外有報道釓噴酸葡胺嚴重不良反應及死亡病例，提示在臨床使用需引起足夠注意。釓雙胺為低滲非離子型MRI對比劑，滲透壓低于釓噴酸葡胺，不良反應發生率低，臨床應用安全性高，適用于大多數患者。釓貝葡胺作為肝細胞特異性對比劑，在臨床應用中其不良反應發生率明顯高于其他MRI對比劑，有報道達到15.1%，以輕中度反應為主，亦有較嚴重反應，如劉麗芳等[26]報道1例59歲女患者在接受靜脈注射釓貝葡胺15 mL后迅速出現過敏性休克。然而，鑒于釓貝葡胺對于肝臟病變診斷的價值，在肝病患者中仍建議使用。

2.2.2 腎毒性 有報道提出釓對比劑是引起腎源性系統性纖維化(nephrogenic systemic fibrosis，NSF)的原因，中重度腎病患者接受釓對比劑MRI增強檢查可能出現致死致殘的NSF。對于需要透析治療的慢性腎病患者及腎小球濾過率<30 mL·min-1的患者，原則上不使用釓對比劑[27]。

2.2.3 不良反應機制 據文獻報道，MRI對比劑不良反應的發生可能與注射流率有關，注射持續時間≥30 s，不良反應發生率明顯下降[28]。因此，減慢注射流率，使用低滲或等滲非離子型對比劑[29]，有利于減少不良反應的發生。

3 超聲對比劑

3.1 結構與分類 超聲對比劑亦稱為聲學增強劑(echo enhancing media)，是一類能顯著增強超聲背向散射強度的化學制劑，主要成分是氣體微泡，一般直徑為2～10 μm，可通過肺循環。超聲對比劑中氣體微泡的散射強度比血液中的紅細胞大1 000倍以上，使超聲散射回聲信號明顯增強，少量的對比劑就能達到強的造影效果。超聲造影技術主要用于腹部臟器、表淺器官、周圍血管和心臟的成像檢查[30]。

超聲對比劑的分代是依據微泡內包裹氣體的種類來劃分的，目前已經發展了3代。第1代超聲對比劑主要是包裹空氣的微泡對比劑，如Levovist、Albunex等，雖然能夠達到左心室，但是不能得到滿意的心肌顯像；第2代超聲對比劑采用血液彌散性極差的高分子氟碳氣體作為微泡內的氣體，使對比劑在穩定性和有效性方面顯著提升，可實現心肌顯影，如Optison、Sonovue、Sonazoid等；第3代超聲對比劑則是在氣體微泡外黏附靶體或其他具有診療作用的復合物[31]。

3.2 不良反應 超聲對比劑的安全性仍然存在爭議。2007年美國FDA發布了超聲對比劑Definity、Optison的安全警示，要求對產品標簽予以大幅修改，內容包括“黑框”警告、多項病種禁忌以及包括門診患者在內的所有患者接受超聲對比劑注射后須經30 min的監控期。但是2008年FDA又部分放寬了對Definity、Optison的使用限制。MICHAEL[32]指出，超聲對比劑發生過敏性不良反應的風險等于或低于小劑量的碘對比劑。

另有報道稱超聲對比劑可引起臨床意義顯著的心律失常。而RAISINGHANI等[33]報道未見對比劑引起心室期前收縮。使用對比劑進行應激心動超聲檢查的多中心臨床試驗顯示，超聲對比劑具有較好的安全性[34]。該試驗對使用超聲對比劑的42 408例患者進行了回顧性分析。患者在注射對比劑后的30 min內，未發生死亡或者心肌梗死。在24 h內，有1例死亡和5例非致死性的心肌梗死。以上結果與未使用對比劑的15 989例患者進行的對比研究結果并無差異。在使用對比劑后的1 h及30 d，在使用對比劑的患者與未使用對比劑的患者之間，其死亡率和心肌梗死發生率比較差異無統計學意義。上述研究結果表明，超聲對比劑可安全用于患有或者疑似患有冠心病的患者。AGGELI等[35]認為，基于已有的研究數據，超聲對比劑可以安全用于臨床，超聲對比劑可以并且應按照超聲心動描計術相關指南用于患者的診斷和治療。

對比劑在我國常用藥物中雖然是個小品種，但是隨著造影檢查的廣泛應用、介入放射學的蓬勃發展，對比劑發展迅速，不斷更新換代。同時，對比劑存在發生嚴重不良反應的風險，提示必須嚴格遵守適應證，根據患者病理生理狀況權衡利弊，合理使用。

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2014-07-11

2014-09-23

貢雪芃(1972-)，女，河北衡水人，主管藥師，在讀博士，研究方向：藥理學。電話：027-83663643，E-mail：g1020947167@163.com。

杜光(1965-)，男，湖北黃陂人，主任藥師，博士生導師，博士，研究方向：藥理學、藥事管理學。電話：027-83663641，E-mail：tjyxb@sina.com。

R981；R969.3

A

1004-0781(2015)09-1192-04

10.3870/j.issn.1004-0781.2015.09.020