1例華法林過敏換用達比加群酯抗凝治療患者的藥學監護

黃年旭，李園，陳錦華，王鵬

(武漢亞洲心臟病醫院藥學部，武漢 430022)

1例華法林過敏換用達比加群酯抗凝治療患者的藥學監護

黃年旭，李園，陳錦華，王鵬

(武漢亞洲心臟病醫院藥學部，武漢 430022)

目的 探討華法林過敏患者的藥學監護。方法 介紹和分析典型案例出現華法林過敏的臨床問題，臨床藥師參與制定患者服用達比加群酯用藥方案，提供合理用藥建議和藥物信息，進行用藥指導。結果 患者用藥的安全性、依從性以及服藥后自我管理能力得到提升，手術后順利出院且安全康復。結論 臨床藥師可為抗凝治療患者和醫生提供藥學建議和藥物信息，保障患者用藥安全。

華法林過敏；達比加群酯；藥學監護

華法林是心臟外科手術后經常應用的一種非常重要的抗凝藥物，雖然其作用得到臨床肯定，但其受到基因多態性、藥物代謝、個體和種族差異、食物和藥物相互作用、某些疾病等因素影響抗凝效果差異很大，需要定期監測國際標準化比值(international normalized ratio，INR)，且抗凝不當時容易出現血栓和出血事件，個別患者還可出現變態反應等不良反應，給醫生和患者帶來很多困擾。近年來一些新型抗凝藥物逐漸上市且在臨床得到廣泛應用，其中達比加群酯是一種口服前體抗凝藥物，具有很好的療效，安全性和耐受性也優于華法林。筆者參與1例換瓣患者手術后抗凝治療的全部過程，為患者和醫生提供藥學建議和藥物信息，保障患者用藥安全。

1 臨床資料

患者，女，45歲。2012年12月開始出現活動后喘氣不適，休息可緩解，伴面部四肢水腫、腹脹、食欲減退，夜間陣發性呼吸困難，當地醫院檢查發現“風濕性心臟病，心房顫動(房顫)”，建議到上級醫院手術治療，患者拒絕，給予華法林鈉、呋塞米片、氯化鉀緩釋片口服治療。2013年5月21日，因“活動后仍有喘氣，呼吸困難”到某院外科就診。

患者否認高血壓病、糖尿病，自述華法林過敏。入院輔助檢查：心電圖示房顫，T波改變；胸部X線片示肺淤血，二尖瓣型心，主動脈縮小，左心房增大，左、右心室增大，心胸比率0.66；彩色B超提示：風濕性心臟病、二尖瓣重度狹窄并輕度關閉不全、左房血栓形成、三尖瓣中-重度反流、主動脈瓣輕度反流、肺動脈高壓(中度)、心律不齊；其余常規檢查正常。診斷：①風濕性心臟病，二尖瓣重度狹窄并輕度關閉不全，三尖瓣中-重度關閉不全，主動脈瓣輕度關閉不全 ；②房顫 ；③左房血栓形成； ④肺動脈高壓(中度)； ⑤心臟擴大。給予維護心功能、控制心率、營養心肌、抗凝、調節電解質等對癥治療，病情平穩后擇期手術治療。

2 治療經過

患者診斷明確，有外科換瓣手術指征，有華法林過敏史，行心臟迷宮術治療房顫后，可短期使用達比加群酯抗凝治療。

2013年6月5日行生物二尖瓣牛瓣膜置換+三尖瓣修補+左房血栓清除+ 心臟迷宮術+心臟表面臨時起搏器安置術。手術中經食道超聲檢查提示：人工二尖瓣瓣葉活動好，無瓣周漏；三尖瓣成形后無反流、無狹窄。手術后予常規血流動力學監護，嗎啡注射液10 mg，im，鎮靜，呼吸機輔助呼吸，多巴胺注射液40 mg靜脈泵入，維護心功能，130/0.4羥乙基淀粉注射液1 000 mL靜脈滴注，調整血容量，呋塞米注射液20 mg，靜脈注射，利尿，及其他對癥支持等治療。患者呼吸、循環穩定，之后給予達比加群酯110 mg，bid，抗凝治療6個月。

3 討論

3.1 為醫生提供華法林過敏依據 患者使用華法林有兩條適應證：①換瓣手術后需要抗凝治療；②心房顫動需要防止血栓形成。入院前服用華法林抗凝出現皮膚紅疹，隨后有脫皮癥狀，自行停用華法林后上述癥狀消退，由于為患者自訴，醫生不能確定變態反應。予華法林1.5 mg，po，qd，2 d后，出現皮膚紅疹癥狀，遂停用，紅疹逐漸消退。臨床藥師向醫生提供華法林藥品不良反應信息，如臀部出現對稱性紅斑及斑樣損傷[1]、雙側乳房紅腫伴疼痛[2]。本例患者使用后出現紅疹，停藥后癥狀消失，再用又出現紅疹，依據《藥品不良反應報告和監測管理辦法》不良反應關聯性評價，患者變態反應與服用華法林關聯性很強，肯定患者對華法林過敏。

3.2 為醫生提供達比加群酯藥學信息 達比加群酯是一新型抗凝血藥物，2010年10月美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，FDA)批準用于預防房顫患者腦卒中，成為繼華法林之后50年來首個被批準用于房顫抗凝治療的口服藥物。FDA批準應用于非瓣膜性房顫患者腦卒中和全身性栓塞的預防。達比加群酯兩種劑量(110，150 mg)用于房顫復律，卒中和嚴重出血的發生率與華法林比較差異無統計學意義(P>0.05)[3-4]；相比華法林，達比加群酯150 mg，bid，不增加大出血的風險，房顫卒中和血栓栓塞的風險顯著降低；達比加群酯110 mg，bid，卒中和血栓栓塞發生率相似，但嚴重出血風險明顯降低；達比加群酯(110 mg，bid)在陣發性房顫中預防血栓栓塞的效果優于華法林。《美國心房顫動指南(2011年)》建議達比加群酯可作為華法林鈉的替代治療。該藥為達比加群的前體藥物。達比加群是強效、競爭性、可逆性、直接凝血酶抑制藥，屬于非肽類凝血酶抑制藥。凝血級聯反應中，凝血酶使纖維蛋白原轉換為纖維蛋白，抑制凝血酶可預防血栓形成，可直接抑制游離的凝血酶和與纖維蛋白結合的凝血酶，發揮抗血栓和抗凝活性。口服后絕對生物利用度約6.5%，手術后患者由于麻醉、胃腸道麻痹等因素達峰時間有所推遲[5]。進食不影響生物利用度，但會推遲血藥濃度達峰時間。腎功能不全時，半衰期會延長，患者住院期間未出現腎功能不全，可以不調整藥物劑量。

該藥臨床使用經驗有限，為增加醫生對該藥的了解，臨床藥師制作幻燈片，為醫生宣講藥物信息。

3.3 達比加群酯的藥學監護

3.3.1 患者臨床用藥 患者為生物瓣膜置換手術后抗凝治療，非國家食品藥品監督管理局批準的適應證，屬于超說明書用法，獲醫院倫理委員會批準和患者知情同意后，臨床藥師與醫生共同制定治療方案：生物瓣膜置換手術后，口服達比加群酯 110 mg，bid，抗凝治療。

3.3.2 患者服藥依從性 達比加群酯制成含甲磺酸顆粒的膠囊制劑，酸性環境有助于溶解吸收。而膠囊破損可增加達比加群酯的生物利用度75%，藥師告知患者服用時應整粒吞服，咀嚼、弄碎或倒出膠囊內容物可導致暴露量增加，易致不良反應。每天2次服藥，患者容易漏服，告知患者如果距離下次服藥時間>6 h，可服用漏服的劑量，不可使用雙倍劑量或加大劑量；而距離下次服藥間隔不足6 h，則應忽略該次漏服的劑量。

3.3.3 凝血監測 患者使用達比加群酯治療屬于超藥品說明書用法，為患者安全考慮，藥師監測凝血指標，觀察有無出血等不良反應。凝血指標中活化部分凝血酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、血凝譜中的凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、凝血酶時間(thrombin time，TT)可反映達比加群血藥濃度-時間曲線的變化。其中，TT最靈敏，APTT其次，PT最弱。TT可衡量凝血酶誘導的纖維蛋白原形成或凝聚，是凝血的最后一步，其可用于監測溶栓治療、監測肝素治療、出血傾向分類等[6]。

使用達比加群酯治療前測得APTT 30.9 s(24.6～35.4 s)，PT 10.8s(8.7～11.5 s)，TT 14.6 s(10.6～15.5 s)均在正常范圍，給予達比加群酯110 mg，bid，口服治療，12 d后監測APTT 穩定在37.5～42.5 s、PT 穩定在12.8～20.6 s、TT穩定在27.5～30.5 s，用藥期間，觀察皮膚、黏膜等無紫癜、淤斑、出血現象。告知患者出院后定期復診，達比加群酯抗凝治療3～6個月，每個月抽血監測凝血指標，患者如因其他疾病需使用相關藥物或作特殊治療時，應向醫生說明服用抗凝藥物情況。6個月后停用達比加群酯，用藥期間患者皮膚、黏膜、牙齦、消化道、關節腔無出血，各項凝血指標恢復正常。

3.3.4 不良反應及處理 達比加群酯最常見不良反應是出血，目前尚無達比加群酯或達比加群的特效解毒藥，發生出血時，應停止治療，并采取適當措施。由于達比加群主要經腎臟排泄，必須維持適度利尿，并在醫生指導下給予外科止血和補充新鮮冰凍血漿，也可考慮使用活化的凝血酶原復合物如重組Ⅶa因子；因其蛋白結合率較低，可經透析清除，但目前透析治療臨床經驗有限；利用物理吸附劑藥用炭片(愛西特)或醫用活性炭血液灌流可能有所幫助。

其他主要是胃腸道反應，包括消化不良、惡心、腹痛、腹瀉、消化道出血等。達比加群膠囊110 mg約為2.0 cm×0.5 cm，膠囊偏大，藥師建議患者服藥前用適量溫水潤喉后服藥，并多喝水。隨訪中發現該方法可減輕患者惡心、不適現象。

肝膽系統可見轉氨酶升高，藥師告知患者1～2個月監測肝功能，出現異常可立即聯系醫生或藥師，必要時加用護肝藥物。

臨床藥師全程參與本例患者治療，與臨床醫生共同分析討論，查閱文獻資料，確診華法林過敏，提出和解決達比加群酯超說明書用法的問題，提供用藥建議和藥學監護。醫生主要在臨床診斷、治療方面提供醫療服務，對藥物相關的問題關注較少，而臨床藥師發揮專業長處，提供有效和必要的藥學監護，使抗凝患者出血和血栓的風險降低，充分體現臨床藥師的價值。

[1] 李彥穎，陳立新.華法林引起不良反應1例[J].哈爾濱醫藥，2009，29(1)：46.

[2] 成美.華法林鈉片致乳房疼痛紅腫1例[J].中國藥物警戒，2011，8(8)：512.

[3] NAGARAKANTI R，EZEKOWITZ M D，OIDGREN J，et al.Dabigatran versus warfarin in patients with atriai fibriiiation：an anaiysis of patients undergoing cardioversion[J].Circuiation，2011，123(2)：131-136.

[4] FLAKER G，EZEKOWITZ M，YUSUF S，et al.Efficacy and safety of dabigatran compared to warfarin in patients with paroxysmal，persistent，and permanent atrial fibrillation：results from the RE-LY(randomized evaluation of long-term anticoagulation therapy)study[J].J Am Coll Cardiol，2012，59(9)：854-855.

[5]ERIKSSON B I，QUINLAN D J，WEITZ J I.Comparative pharmacodynamics and pharmacokinetics of oral direct thrombin and factor xa inhibitors in development[J].Clin Pharmaeo Kine，2009，48(1)：1-22.

[6] VAN RYN J，STANGIER J，HAERTTER S，et al.Dabigatran etexilate-a novel，reversible，oral direct thrombin inhibitor：interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity[J].Thromb Haemost，2010，103(6)：1116-1127.

2014-05-14

2014-10-06

黃年旭(1984-)，男，江西高安人，主管藥師，碩士，從事心血管專業臨床藥學工作。電話：(0)15972213637，E-mail：huangnianxu@163.com。

王鵬(1977-)，女，山東聊城人，副主任藥師，碩士，從事臨床藥學工作。電話：027-65796604，E-mail：184291645@qq.com。

R973.2；R969.3

B

1004-0781(2015)09-1172-03

10.3870/j.issn.1004-0781.2015.09.013