3例心房顫動患者基因指導的華法林個體化用藥*

孫曉燕，周麗娟，王曉飛，侯文靜，劉敏，王丹，井海云

(鄭州大學附屬鄭州中心醫院1.轉化醫學中心；2.心血管內科，鄭州 450007)

3例心房顫動患者基因指導的華法林個體化用藥*

孫曉燕1，周麗娟1，王曉飛1，侯文靜1，劉敏2，王丹2，井海云2

(鄭州大學附屬鄭州中心醫院1.轉化醫學中心；2.心血管內科，鄭州 450007)

目的 利用基因檢測結果指導心房顫動(房顫)患者的華法林個體化治療。方法 通過3例不同基因型房顫患者的華法林個體化治療過程，分析如何在臨床開展合理的基因指導個體化治療。結果 基因檢測指導的華法林個體化用藥，優化了給藥方案，規避了嚴重不良反應的發生。結論 藥師結合基因檢測的結果，用于個體化藥學監護，實現華法林個體化治療的目的。

華法林；心房顫動；基因檢測；用藥，個體化

心房顫動(房顫)導致心臟收縮不規律，易在心房內形成血栓，這種心源性血栓是引起腦栓塞和外周動脈栓塞的重要危險因素[1]。華法林在房顫患者抗血栓治療中的重要地位已被多個大規模臨床試驗所證實，并被寫進各國房顫治療指南[2-4]。然而華法林存在寬泛的劑量個體差異，狹窄的治療窗和抗凝不當所致的并發癥也困擾著臨床。藥物基因組學的研究證實[5]，維生素K環氧化物還原酶基因(VKORC1)和細胞色素P4502C9基因(CYP2C9)在華法林劑量個體差異中起到關鍵作用[6]。2005年，美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，FDA)要求將VKORC1和CYP2C9 的基因檢測寫入華法林的說明書。因此，藥師在參與華法林的臨床治療中，應建議醫師對患者進行基因型檢測，并利用基因檢測結果，幫助醫師制定個體化的給藥方案，最終達到預期療效同時規避嚴重不良反應發生。

1 臨床資料

例1，女，74歲。以“間斷心悸、胸悶20余年，再發加重1 h”為主訴入院。心電圖提示房顫并快速心室率，入院診斷：冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)，房顫，高血壓1級(極高危)。患者陣發性房顫，合并高齡、高血壓等多個栓塞危險因素，CHADS2(congestive heart failure，hypertension，age>75y，diabetes mellitus，prior stroke and TIA)評分>2分，為口服華法林抗凝適應證。

該患者高齡，體質量較輕，臨床醫師根據經驗對該患者給予華法林2.5 mg，po，qd。同時接受藥師建議對該患者進行華法林藥物基因檢測。次日檢測結果得知患者代謝酶CYP2C9為突變純合子*3/*3，VKORC1-1639AA突變純合子，藥師根據公式[7]計算華法林使用劑量為每周2 mg(平均0.29 mg·d-1)，遠低于普通人群的平均日劑量(2.5～3.0 mg·d-1)。藥師遂緊急聯系醫生監測凝血國際標準化比值(international normalized ratio，INR)并調整治療方案。患者基礎INR值為0.80，在首劑服用2.5 mg華法林的第2天，INR值為1.11；停藥2 d，從第4天起，將劑量調整為每2天服用0.625 mg，第10天INR值為1.56，仍不達標。華法林加量為每2天0.625 mg和每2天1.25 mg交替服用，第20天 INR值2.01。

例2，女，67歲。以“胸悶乏力”為主訴入院。心電圖提示持續性房顫。既往有房顫史。入院診斷：冠心病，急性冠脈綜合征，持續性房顫。給予低分子肝素鈣5 000 U，ih，qd，美托洛爾緩釋片47.5 mg，qd，華法林2.5 mg，po，qd，防止血栓形成。

患者口服華法林2.5 mg，qd，同時進行基因型檢測。4 d后INR值為1.54，7 d后為1.71，INR值仍不達標。基因型檢測結果示：患者代謝酶CYP2C9為野生型純合子*1/*1，VKORC1-1639AA突變型純合子，計算患者華法林的周劑量為21 mg(平均3.0 mg·d-1)。醫師依據INR值，結合檢測結果的推薦日劑量，華法林調整為3.125 mg·d-1。3 d后INR值2.10。出院時，華法林劑量維持3.125 mg·d-1，INR值控制在2.00～2.50。

例3，男，73歲。以“頭暈、言語不清伴左側肢體無力4 h余”為主訴入院。既往有腦梗死、高血壓病、冠心病和心房顫動病史。心電圖提示為持續性房顫。入院診斷：腦梗死、冠心病和持續性房顫。

患者既往口服華法林5 mg，入院后維持以往劑量，2 d后復查INR值為1.11，未達標，藥師建議患者行華法林基因檢測，醫師采納。次日檢測結果發現：患者代謝酶CYP2C9為野生型純合子*1/*1，VKORC1-1639GG野生型純合子。藥師根據公式得出患者的華法林的周劑量為37 mg(平均5.290 mg·d-1)，建議華法林用量為5.625 mg·d-1，4 d后復查INR為1.17，仍未達標。建議繼續加大華法林劑量至6.25 mg·d-1，密切監測INR值，防止出血傾向，3 d后復查為1.65，7 d后復查為2.21。出院時華法林劑量維持6.25 mg·d-1，INR值控制在2.00～2.50。出院后，每兩周復查1次，INR值均控制在2.00～2.50。

2 討論

由以上3例患者的用藥可以看出，同是使用華法林，根據患者的基因型、身高、年齡、體質量和合并用藥等因素計算出的華法林使用劑量相差很大。3例患者間的華法林劑量個體差異達13倍。3例患者間的非基因因素如年齡和并發疾病等因素相近，由于基因型的差異，華法林穩定劑量間差別很大。基因型檢測對華法林個體化給藥方案制定的重要指導作用顯而易見。當然，臨床還需要藥師綜合考慮各種因素，針對華法林的具體使用劑量結合INR值給出個體化用藥建議。例1的基因型是罕見的CYP2C9*3突變純合子，提示患者代謝華法林的能力很弱，如果按照醫師2.5 mg，qd經驗治療，該患者勢必發生嚴重的出血風險。基因型檢測及時篩出了這類對華法林極其敏感人群。藥師根據華法林的半衰期，建議停藥2 d。待首劑藥物消除后，從服藥準確性和依從性方面綜合考慮，建議患者每2天四分之一片服用(國產華法林每片2.5 mg)，而后醫師結合INR值適當增加服藥劑量，很快達到治療要求。例2，藥師根據患者基因型計算出使用華法林的日劑量為3 mg，醫師參照此方案給藥后，很快將華法林的劑量調整至治療所需劑量。例3，患者CYP2C9為野生型純合子*1/*1，VKORC1-1639GG野生型純合子，提示患者對華法林不敏感，并且代謝華法林能力強。藥師根據患者基因型計算出使用華法林的日劑量為5.29 mg，5.625 mg·d-1服用4 d仍不達標。結合合并用藥，發現患者在服用利尿藥氫氯噻嗪。利尿藥通過減少血漿容量可導致凝血因子水平增加，減弱華法林的抗凝作用。藥師又通過詢問患者飲食習慣，發現其喜歡進食富含維生素K的綠葉蔬菜，通過攝入維生素K的增多，抵抗了華法林的抗凝作用。建議醫師加大華法林劑量，同時提醒患者固定自身的飲食習慣，結合INR值調整華法林為6.25 mg·d-1，達到預期治療效果。

2.1 華法林基因檢測的臨床實踐 華法林用于房顫的長期抗凝治療，國內臨床醫師常規用法用量為2.5～3.0 mg·d-1，po，qd，特殊患者(高齡或并發有肝腎功能低下等)要酌情從更小劑量開始。很多學者對于華法林的合適初始劑量和相應的出血風險也進行了研究和探索[8-9]，可是探索的成果大多適用于華法林的常規劑量組(1.8～4.0 mg·d-1)患者。對于華法林大劑量組(>4.0 mg·d-1)和小劑量組(<1.8 mg·d-1)的患者，血栓栓塞和出血的風險比較高。

美國FDA和國內的專家共識都明確指出，CYP2C9和VKORC1基因型的測定能幫助華法林初始劑量的選擇，有助于劑量的調整。但目前基因型的測定在臨床中僅作為華法林治療的輔助手段。醫師大多只有在多次調整INR值始終不達標，或是調整劑量過程中INR值波動太大感到困惑，或是面對高齡患者并發疾病較多、病情復雜時才會尋求于基因型測定這個強有力的工具，為后續調整劑量做參考。在本文3例中，醫師在患者開始服用華法林時都接受藥師建議進行了基因型檢測。患者遺傳背景的明確，能有效規避經驗給藥可能造成的嚴重出血風險；能幫助醫師更快更好地調整華法林劑量，大大縮短治療周期，節約醫療成本；也能為醫師調整劑量消除困惑和后顧之憂。由此可見，華法林使用之初進行基因型檢測很有必要，對臨床很有指導意義。

2.2 華法林個體化抗凝治療的藥學監護 目前，美國醫院藥師協會已對華法林的藥學監護制定了標準操作規程[10]。臨床藥師在關注患者抗凝治療經過的同時，應注意華法林影響因素的監護(包括藥物結構和遺傳因素、藥物間的相互作用、食物、患者體質和疾病狀態等)，同時加強患者的用藥教育和隨訪工作，有利于促進華法林的安全、合理使用，提高治療效果[11-13]。藥師參與個體化藥學監護，尤其是結合基因檢測，能更好地保證患者的用藥安全。

臨床中還會出現華法林抵抗[14]的情況。一些專家認為中國人群華法林抵抗的標準設為6.0 mg·d-1比較合理[14]。例3華法林穩定劑量為6.25 mg·d-1，可能存在華法林抵抗的情況。對于這類患者，通過個體化的藥學監護，藥師能及時明確患者的遺傳背景并分析華法林抵抗的原因。醫師根據華法林抵抗原因能給予及時診斷處理。

臨床中房顫患者的病情非常復雜，患者的病理狀態和合并用藥等情況，都可能影響華法林的代謝和藥效的發揮。基因檢測為華法林個體化治療提供了強有力的保障，而且隨著新技術的研究應用，華法林的計算方法也會更加完善。藥師應充分利用這些工具，在個體化藥學監護中，幫助醫師制定個體化的給藥方案，真正實現個體化治療的目的。

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2014-09-04

2014-11-20

*鄭州市社發普通攻關項目(141PPTGG312)

孫曉燕(1986-)，女，河南鄭州人，藥師，碩士，從事臨床藥理學和藥物基因組學研究。電話：0371-67690341，E-mail：sunxiaoyan868687@163.com。

井海云(1966-)，女，河南鄭州人，主任醫師，從事冠心病藥物規范治療研究。電話：0371-67690165，E-mail：brookelau@126.com。

R973.2；R541.75

B

1004-0781(2015)09-1169-03

10.3870/j.issn.1004-0781.2015.09.012