頑固性高血壓治療進(jìn)展

陳韻羽，王秀亭，陶四明，韓明華

（1昆明醫(yī)科大學(xué)，云南昆明650500；2云南省第二人民醫(yī)院 心內(nèi)科，云南昆明650021）

·綜述·

頑固性高血壓治療進(jìn)展

陳韻羽1，王秀亭1，陶四明2，韓明華2

（1昆明醫(yī)科大學(xué)，云南昆明650500；2云南省第二人民醫(yī)院 心內(nèi)科，云南昆明650021）

頑固性高血壓又稱(chēng)難治性高血壓，是高血壓病診治中的難點(diǎn)和熱點(diǎn)，其有著不易診斷、治療效果不明顯、易造成嚴(yán)重靶器官損害及各種高風(fēng)險(xiǎn)心腦血管事件等特點(diǎn)。近年來(lái)隨著高血壓病治療逐步規(guī)范，各類(lèi)新藥、新方法的探究、開(kāi)發(fā)和應(yīng)用，在治療上取得了一定成效，本文就RH的藥物及非藥物治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

頑固性；高血壓；治療；進(jìn)展

美國(guó)JNC-7將頑固性高血壓（Resistant Hypertension，RH）RH定義為應(yīng)用了足量且合理聯(lián)合的3種降壓藥物（包括利尿劑）后，血壓仍然在目標(biāo)水平之上［一般人群血壓（blood pressure，BP）＜140／90mmHg，糖尿病及慢性腎病患者BP＜130／80mmHg］，或至少需要4種降壓藥物才能使血壓達(dá)標(biāo)時(shí)，稱(chēng)為頑固性高血壓（或難治性高血壓）。多項(xiàng)研究證實(shí)RH患者血壓水平與靶器官的損害、心肌梗死、腦卒中等心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間均存在相關(guān)性。無(wú)論歐美還是我國(guó)，血壓控制的情況均不令人滿意，RH的發(fā)病率較高［1］。

RH是一種常見(jiàn)的疾病，根據(jù)定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)RH進(jìn)行鑒別診斷十分必要［2］。造成診斷不明的原因有以下幾種：（1）血壓測(cè)量不準(zhǔn)確?；颊咦詼y(cè)血壓時(shí)操作不規(guī)范，或者測(cè)量前未保持安靜狀態(tài)，近期有吸煙飲酒等情況，血壓計(jì)袖帶過(guò)小過(guò)緊等。（2）白大衣性高血壓?；颊咭?jiàn)到穿白大衣的醫(yī)生后精神緊張，血液中兒茶酚胺增多，外周血管收縮，產(chǎn)生所謂“白大衣效應(yīng)”。（3）患者治療方案不規(guī)范。就我國(guó)國(guó)情而言，各類(lèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的診治水平存在差異，加之部分患者對(duì)高血壓的認(rèn)知不夠，采取不規(guī)范的治療措施。（4）患者治療依從性不佳。患者過(guò)分擔(dān)心藥物副作用而自己改變甚至中斷治療方案，或者因降壓方案復(fù)雜而遺漏。我們可以通過(guò)以下幾點(diǎn)改善患者服藥的依從性：（1）加強(qiáng)宣教，讓家屬參與監(jiān)督避免患者遺忘。（2）合理搭配降壓藥物，簡(jiǎn)化治療方案。（3）盡量使用副作用較小的藥物［1］。

對(duì)RH的治療，目前有以下幾個(gè)方面：

1 從病因入手

1.1 不良的生活方式：吸煙、大量飲酒、鈉鹽攝入過(guò)多、肥胖等均是引起RH的常見(jiàn)因素。有研究表明，無(wú)論是高血壓患者還是正常人，大量飲酒與血壓的升高均呈現(xiàn)相關(guān)性。鈉鹽攝入對(duì)血壓的影響是毋庸置疑的，大部分RH患者較普通人群攝入的食鹽多，幾乎都在每日10g以上。肥胖造成的胰島素抵抗和高胰島素血癥、鈉鹽的排泄障礙、交感神經(jīng)活性增加、醛固酮敏感性影響、睡眠呼吸暫停等均與血壓控制有著相關(guān)關(guān)系。

1.2 服用對(duì)血壓造成影響的藥物：非甾體類(lèi)抗炎藥、擬交感藥物、口服避孕藥、糖皮質(zhì)激素等藥物會(huì)使血壓暫時(shí)或者持續(xù)性升高。因此，詳細(xì)詢問(wèn)病史、服藥情況很必要，若發(fā)現(xiàn)患者有服用該類(lèi)藥物，應(yīng)指導(dǎo)患者換藥或者停藥。

1.3 老年患者：RH廣泛存在于年齡大于65歲的老年人中，這一部分老年患者不僅存在因動(dòng)脈硬化而造成的血壓測(cè)量值偏高，還存在老年單純性收縮期高血壓的情況。

1.4 繼發(fā)性高血壓：腎性高血壓、腎動(dòng)脈狹窄、原發(fā)性醛固酮增多癥、嗜鉻細(xì)胞瘤等都是繼發(fā)性高血壓的常見(jiàn)病因?；颊呷朐簳r(shí)詳細(xì)詢問(wèn)病史，了解相關(guān)伴隨癥狀，給予患者完善腎血管造影、立臥位的血管緊張素、醛固酮檢測(cè)、尿香草扁桃酸（anillylmandelic acid，VMA）等檢查有助于診斷各類(lèi)繼發(fā)性高血壓。這類(lèi)患者主要針對(duì)病因治療，血壓可以得到有效控制［1］。

1.5 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（Obstructive sleep apnea syndrome，OSA）：在一項(xiàng)對(duì)亞洲人群的系統(tǒng)研究中發(fā)現(xiàn)，OSA患病率與男性、老年、腰臀比和BMI較高、頸圍較大、高動(dòng)脈壓、吸煙、打鼾、白天睡眠都有關(guān)系［3］。幾項(xiàng)縱向的治療性研究證據(jù)表明OSA與慢性、長(zhǎng)期持續(xù)的高血壓之間存在著強(qiáng)有力的聯(lián)系［4］。患者夜間呼吸反復(fù)暫停引起間歇性缺氧，交感活性增加，使血壓反復(fù)一過(guò)性升高，長(zhǎng)期如此便會(huì)使血管平滑肌增生肥厚，形成持續(xù)性高血壓，另外OSA患者還存在對(duì)低氧的壓力反射異常，使全身血管張力受到控制［5］。

2 從藥物治療入手

目前臨床上常用的降壓藥物有幾大類(lèi)：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑、鈣通道拮抗劑（CCB）、利尿劑等。

2.1 藥物的選擇一般來(lái)說(shuō)，降壓藥物的選擇基于高血壓患者的并發(fā)癥、合并癥的情況，不同種類(lèi)藥物的降壓機(jī)制不同，這就決定了除降壓效果之外，還對(duì)各類(lèi)并發(fā)癥有著不同的作用。

醛固酮受體拮抗劑。Sander等研究認(rèn)為醛固酮系統(tǒng)異常引起的水鈉潴留是推動(dòng)RH的基本機(jī)制之一，也有研究指出，醛固酮通過(guò)作用于內(nèi)源性舒血管因子NO來(lái)影響血流及血管緊張度［6］。Ori等［7］在螺內(nèi)酯對(duì)心室肥大患者的研究中發(fā)現(xiàn)，螺內(nèi)酯的引入可以減少其他降壓藥物的使用，觀察到血壓顯著降低的同時(shí)，有效地逆轉(zhuǎn)了心室重塑。因此在利尿劑的選擇中，醛固酮受體拮抗劑（醛固酮合酶抑制劑、新型選擇性鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑等）在治療RH方面有著較好的前景［8－9］。

噻嗪類(lèi)利尿劑。噻嗪類(lèi)利尿劑在高血壓合并慢性腎病患者（肌酐清除率＜30mL／min）中有著重要的地位。近期有試驗(yàn)對(duì)比了50mg氫氯噻嗪和25mg氯噻酮的降壓效果，發(fā)現(xiàn)后者降壓作用更為顯著，尤其是夜間。這就為我們?cè)诶騽┑倪x擇上，提供了更寬廣的思路。

選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑。內(nèi)皮素-1有著強(qiáng)大的收縮血管功能，芝加哥大學(xué)醫(yī)學(xué)研究指出，達(dá)盧生坦在治療RH方面有著明顯的降壓作用，但也有研究表明其治療RH的效果不理想并且還存在著劑量依賴和水鈉潴留的副作用，所以該類(lèi)藥物目前沒(méi)有廣泛應(yīng)用于臨床［9］。

血管活性肽酶抑制劑。近年人們把目光聚焦到其他具有轉(zhuǎn)化血管活性物質(zhì)的酶上，比如ACE2、中性內(nèi)肽酶（NEP）等。OCTAVE和OVERTURE試驗(yàn)都證實(shí)了ACE2／NEP在治療高血壓和心衰方面均有良好的效果，但也同時(shí)報(bào)道了使用雙重抑制劑后產(chǎn)生大量血管神經(jīng)性水腫的事件［8］。

α受體阻滯劑。在Minushkina等的研究中，表明烏拉地爾具有阻斷突觸后α1受體和阻斷外周α2受體的作用，還可調(diào)節(jié)心血管中樞的交感反饋來(lái)降低血壓，從而達(dá)到治療RH的目的。

其他藥物選擇。大部分臨床醫(yī)生的調(diào)查研究和臨床經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)以常規(guī)降壓藥物聯(lián)合單硝酸異山梨酯、西地那非等擴(kuò)血管藥物也能起到良好的降壓效果，但在副作用和藥物之間的相互影響上還有待進(jìn)一步的研究。

2.2 藥物的聯(lián)合使用：降壓藥物聯(lián)合使用的原則：①盡可能使用最小有效劑量，②選用能夠增大降壓效應(yīng)的藥物，③選用能相互減少不良反應(yīng)的藥物，④選擇聯(lián)合用藥能起到協(xié)同作用的藥物［9］。

ACEI／ARB

類(lèi)與小劑量利尿劑聯(lián)合應(yīng)用。這兩類(lèi)藥物降壓的同時(shí)也可以減少低鉀、高尿酸等副作用。目前，臨床上如培哚普利吲達(dá)帕胺、纈沙坦、氫氯噻嗪等一類(lèi)復(fù)合制劑已廣泛應(yīng)用于高血壓特別是RH的治療。

CCB類(lèi)和β受體阻滯劑的聯(lián)合應(yīng)用。某些CCB類(lèi)藥物會(huì)引起反射性的心率增快，而與β受體阻滯劑聯(lián)用恰好可以減少這一類(lèi)副反應(yīng)。

CCB類(lèi)與ACEI／ARB類(lèi)聯(lián)合應(yīng)用。這兩種藥物聯(lián)合能發(fā)揮逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)等作用，在降壓的同時(shí)保護(hù)靶器官，廣泛應(yīng)用于合并有糖尿病、高尿酸血癥等其他疾病的高血壓患者，前景看好。

ACEI／ARB類(lèi)與β受體阻滯劑的聯(lián)合應(yīng)用。在高血壓的發(fā)病機(jī)制中，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)發(fā)揮著重要的作用，ACEI／ARB類(lèi)藥物與β受體阻滯劑的聯(lián)用在降壓同時(shí)有效降低心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，十分適用于RH的治療。

中醫(yī)中藥治療也是RH的一個(gè)研究熱點(diǎn)，國(guó)內(nèi)有針對(duì)麝香保心丸等中藥制劑對(duì)RH治療的相關(guān)研究。多項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果顯示中醫(yī)中藥治療的效果依然不明顯，但針對(duì)中醫(yī)中藥治療的有效性及安全性的遠(yuǎn)期臨床試驗(yàn)已被批準(zhǔn)，并且設(shè)計(jì)上更為嚴(yán)格［10］。也有醫(yī)生嘗試以中藥減少降壓藥物的副作用、保護(hù)靶器官。這就提示我們?cè)赗H的治療上，可以探索更多的降壓方案，而不局限于降壓藥物之間［11］。

2.3 給藥方法：對(duì)于RH患者，可根據(jù)血壓的控制情況先調(diào)整降壓藥物的劑量，再根據(jù)血壓晝夜分布規(guī)律調(diào)整給藥時(shí)間和給藥次數(shù)［9］。醫(yī)生應(yīng)盡可能簡(jiǎn)化治療方案，便于患者依從。

3 非藥物治療

3.1 腎動(dòng)脈交感神經(jīng)消融術(shù)（renal sympathetic denervation，RSD）：交感神經(jīng)系統(tǒng)活性與血壓升高的起始和維持有著特殊關(guān)系，對(duì)抗交感神經(jīng)系統(tǒng)的藥物目前還沒(méi)有被充分利用。最近幾年，在對(duì)腎臟交感神經(jīng)研究的基礎(chǔ)上已成功對(duì)RH進(jìn)行選擇性的RSD實(shí)驗(yàn)［12］。Symplicity HTN-1試驗(yàn)中，術(shù)后患者血壓明顯降低，去甲腎上腺素分泌減少。之后隨訪表明，降壓效果可以持續(xù)至少兩年，該試驗(yàn)評(píng)估了這項(xiàng)技術(shù)的可行性和安全性。隨后，對(duì)RH患者進(jìn)行的一項(xiàng)多中心前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究，結(jié)果同樣證明了該技術(shù)有著確切穩(wěn)定的降壓效果［13，14］。一些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和觀察性研究中大量的數(shù)據(jù)證實(shí)了RSD可以使血壓大幅度和持久地降低，并且使手術(shù)并發(fā)癥和不良事件發(fā)生率也可降低［15］。但目前缺乏大樣本的研究和嚴(yán)格的對(duì)照，并且交感神經(jīng)纖維的再生性決定了需要繼續(xù)評(píng)估這種手術(shù)對(duì)血壓控制的遠(yuǎn)期維持情況。在手術(shù)的安全性、并發(fā)癥和對(duì)心腦血管事件的影響方面還需要長(zhǎng)期觀察。

3.2 頸動(dòng)脈竇壓力感受器刺激裝置植入術(shù)：早在20世紀(jì)60年代，就有研究發(fā)現(xiàn)刺激頸動(dòng)脈竇可以抑制交感神經(jīng)、興奮迷走神經(jīng)，從而有效地降低血壓，各種各樣的頸動(dòng)脈壓力感受器刺激裝置相繼被開(kāi)發(fā)應(yīng)用于藥物不能有效控制的嚴(yán)重的高血壓患者［16］。一些早期的研究發(fā)現(xiàn)，直接刺激頸動(dòng)脈竇不可避免地增加交感活性和呼吸頻率，影響降壓療效并且造成一些我們不期望得到的結(jié)果。因此，目前改進(jìn)后的裝置由原來(lái)的植入到頸動(dòng)脈竇神經(jīng)周?chē)優(yōu)橹踩氲筋i動(dòng)脈竇周?chē)荛g隙，同時(shí)很好地解決了對(duì)傳出神經(jīng)的影響和肌肉刺激痛等問(wèn)題，并且可在體外進(jìn)行程控［16］。在對(duì)RH患者進(jìn)行的該技術(shù)相關(guān)研究中，患者血壓明顯下降，除了少數(shù)出現(xiàn)植入后感染外，較少發(fā)生休克、死亡等其他并發(fā)癥。另有相關(guān)研究表明，該裝置在一定程度上還可以改善左心大小，降低室壁厚度，平衡交感和迷走神經(jīng)的張力，抑制RAAS系統(tǒng)等。但該技術(shù)為有創(chuàng)操作，所以臨床普及尚需時(shí)日［17］。

3.3 持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）：有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)CPAP治療對(duì)RH患者24小時(shí)平均血壓的控制十分有效。在相關(guān)的Meta分析中，使用CPAP后比之前24h血壓有顯著的下降。因此，對(duì)于由OSA造成的RH患者，使用CPAP能夠保持氣道通暢，改善睡眠結(jié)構(gòu)［18］。

3.4 其他：在治療RH方面，近年以色列Intercure公司設(shè)計(jì)生產(chǎn)的雷帕特降壓儀，用以輔助患者進(jìn)行減慢呼吸，降低外周毛細(xì)血管的張力，減輕血管阻力，可以有很好的降壓效果。另外，在對(duì)高血壓進(jìn)行免疫方面研究后，研制出針對(duì)血管緊張素Ⅱ的CYT006-AngQb病毒樣疫苗，在Tissot等的研究中，對(duì)72例輕中度高血壓患者進(jìn)行了試驗(yàn)，血壓均有下降，并且隨訪12個(gè)月未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。這些研究成果給RH的治療開(kāi)辟了新的天地［19］。

RH一直以來(lái)是高血壓診治和管理的難點(diǎn)，也是研究的熱點(diǎn)。在探討RH的病因的同時(shí)，藥物的聯(lián)合方案、利尿劑的應(yīng)用也取得一定的進(jìn)展，而各類(lèi)非藥物治療方案的研究和探索有著更為廣闊的思路，但也存在著樣本量小，長(zhǎng)期隨訪觀察等局限性，在以后的研究中，相信能完善這些不足，逐步提高非藥物治療在頑固性高血壓治療中的地位，并與藥物治療相互配合，相得益彰，隨著各種治療手段的相繼出現(xiàn)和發(fā)展，不久的將來(lái)，一定能給RH的治療帶來(lái)希望。

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