基質細胞和腫瘤細胞間的相互作用與腫瘤的浸潤轉移

任宗娜綜述，馮玉梅審校

（天津醫科大學腫瘤醫院腫瘤研究所，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市“腫瘤防治”重點實驗室，天津 300060）

基質細胞和腫瘤細胞間的相互作用與腫瘤的浸潤轉移

任宗娜綜述，馮玉梅審校

（天津醫科大學腫瘤醫院腫瘤研究所，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市“腫瘤防治”重點實驗室，天津 300060）

腫瘤轉移；基質細胞；腫瘤微環境；細胞間相互作用

腫瘤的浸潤和轉移是惡性腫瘤最主要的生物學特征，也是引起癌癥患者死亡的首要因素［1］。盡管目前對腫瘤的化療、放療、生物治療及非手術綜合治療已取得了很大的進步，但仍未能阻止腫瘤的浸潤和轉移的過程。腫瘤的侵襲和轉移是腫瘤細胞、宿主和腫瘤微環境之間一系列復雜、多步驟、多因素相互作用的連續過程。這一過程涉及腫瘤細胞自身轉移能力的獲得，細胞間黏附能力的降低，癌細胞對細胞外基質（ECM）和基底膜（BM）的降解與破壞，細胞骨架重構引起細胞運動與遷移，細胞因子誘導的癌細胞器官特異性靶向歸巢，腫瘤血管和淋巴管生成，癌細胞逃逸凋亡和免疫殺傷等諸多因素。腫瘤轉移與癌細胞賴以生存的腫瘤微環境密切相關。基質細胞是腫瘤微環境的重要組成部分，包括網狀細胞、成纖維細胞、血管內皮細胞、脂肪細胞、間充質細胞、巨噬細胞、淋巴細胞等炎癥細胞［2］。近來關于不同基質細胞與腫瘤細胞間相互作用的研究，使人們認識到基質細胞與腫瘤細胞通過分泌可溶性因子或者激活旁分泌信號通路，引起腫瘤細胞浸潤轉移。本文旨在回顧近年來不同基質細胞與腫瘤細胞間的相互作用及其機制對腫瘤轉移的影響，為基于基質細胞與腫瘤細胞間相互作用的靶向治療提供理論依據。

1 成纖維細胞與腫瘤細胞轉移

成纖維細胞是腫瘤微環境中數量最多的基質細胞［3］。腫瘤細胞可通過分泌細胞因子促進成纖維細胞活化。活化的成纖維細胞可以分泌多種細胞因子如TGFβ、PDGF和HGF等直接作用于腫瘤細胞，從而促進腫瘤的發生、增殖、侵襲以及血管生成。Stanisavljevic等［4］發現SNAIL表達的癌相關成纖維細胞促進腫瘤細胞的轉移。TIMP表達缺陷的成纖維細胞促進腫瘤細胞的運動和癌干細胞標志物的表達［5］。前列腺腫瘤細胞表達的IL-6可通過誘導成纖維細胞活化，MMP-2和MMP-9表達上調誘導腫瘤細胞發生EMT［6］。Wu等［7］研究發現口腔鱗狀細胞癌中CAF與腫瘤不良預后密切相關，CAF中Galectin-1與α-SMA表達呈正相關，抑制Gal-1表達后，α-SMA表達下調，ECM蛋白減少，而且可能是通過減少MCP-1/CCL2而導致CAF誘導的腫瘤細胞遷移和侵襲能力顯著降低，在CAF培養上清中加入MCP-1中和抗體后，MCP-1與CCR2相互作用減少，OSCC細胞運動能力降低。CAF和人類的多種腫瘤的臨床轉移預后密切相關。Zhang等［8］研究發現CAF可通過促進血管和淋巴管的生成及腫瘤細胞的侵襲能力而促進卵巢癌的轉移。Cui等［9］研究發現CD10+CAF促進結腸癌細胞轉移。Ikenaga等［10］研究發現CD10+的胰腺間質星狀細胞（類似于CAF）通過分泌增多的MMP3促進胰腺癌的生長和侵襲。Henriksson等［11］研究發現結腸癌細胞通過分泌蛋白誘導成纖維細胞活化，高表達FGF-1，CAF可通過FGF/FGFR信號通路促進腫瘤細胞侵襲和轉移，采用FGFR抑制劑或FGF中和抗體可抑制結腸癌細胞的侵襲能力。Lee等［12］發現腫瘤細胞分泌的IL-6通過磷酸化STAT3誘導Twist表達的正常成纖維細胞向癌相關成纖維細胞轉化。

2 血管內皮細胞與腫瘤細胞轉移

血管內皮細胞一方面為腫瘤細胞的生長、侵襲與轉移提供營養，另一方面通過旁分泌作用影響腫瘤的轉移。Lu等［13］發現血管內皮細胞通過活化Notch信號通路，促進結腸癌細胞干細胞表型。Ding等［14］發現血管內皮細胞與腫瘤細胞通過DLL4/Notch/PTEN信號通路抑制肺癌細胞的增殖。Galan-Moya等［15］發現內皮細胞通過旁分泌作用激活mTOR信號通路，誘導惡性膠質瘤干細胞樣細胞擴增。研究發現，在膠質母細胞瘤中發現某些血管內皮細胞來源于腫瘤細胞，且人膠質母細胞瘤的小鼠移植瘤中發現某些內皮細胞具有典型的人類染色體［16-17］，而非鼠類染色體，提示在腫瘤形成過程中干細胞樣腫瘤細胞具有腫瘤血管生成細胞的作用，可直接參與腫瘤微循環血管網的形成。在腫瘤發生發展過程中，長期的腫瘤微環境的刺激使腫瘤局部的血管內皮細胞與正常血管內皮細胞相比，出現了形態及功能上的改變［18］。

3 間充質干細胞與腫瘤細胞轉移

腫瘤細胞通過分泌多種生長因子包括VEGF、IL-8、EGF、PDGF以及MCP-1、SDF-1等，招募間充質干細胞。一旦間充質干細胞進入腫瘤，通過與腫瘤細胞間的相互作用，進一步影響腫瘤細胞的生物學行為。腫瘤細胞分泌的OPN可促進間充質干細胞分泌CCL5，并使其轉變為CAF［19］，MSCs與腫瘤細胞MDA-MB-231共同接種小鼠，顯著促進腫瘤轉移，其轉移機制可能為MSCs分泌CCL5作用于腫瘤表面的CCR5從而促進腫瘤細胞的轉移［20］。Peng等［21］發現結腸癌細胞與骨髓間充質干細胞直接共培養，Notch信號通路激活，其下游TGF-β/Smad信號通路誘導骨髓間充質干細胞分化為腫瘤相關的成纖維細胞。Borsi等［22］發現多發性骨髓瘤細胞和骨髓間充質干細胞相互作用促進腫瘤的生長、血管生成和骨疾病。Nakagaki等［23］發現在小鼠模型中，間充質干細胞（MSC）作為癌細胞或者血管局部微環境通過旁分泌作用決定結腸癌細胞的命運。部分研究小組認為，間充質干細胞在肉瘤、白血病發揮抑瘤作用，也可以抑制乳腺癌的肺轉移［24］。

4 巨噬細胞與腫瘤細胞轉移

在腫瘤侵襲前緣，還存在大量的巨噬細胞（TAM），是腫瘤組織中浸潤的炎癥細胞中數量最多的細胞群。這些細胞會分泌大量的水解酶包括MMP2、MMP9、組織蛋白酶等，促進基質降解，幫助腫瘤細胞侵入周圍組織進入血管/淋巴管。TAM還可以通過與腫瘤細胞直接、間接相互作用，促進腫瘤細胞的侵襲。Menck等［25］研究發現巨噬細胞高表達Wnt5a，激活腫瘤細胞中的β-Catenin/Wnt信號通路，促進乳腺癌細胞侵襲。Rao等［26］研究發現腫瘤相關巨噬細胞和CD44+腫瘤細胞相互作用，通過骨橋蛋白/CD44促進結腸癌的發生發展。Su等［27］發現間質樣的腫瘤細胞和巨噬細胞之間的正反饋作用環GM-CSF/CCL18促進乳腺癌的轉移。Chen等［28］研究發現活化的腫瘤相關巨噬細胞促進腫瘤浸潤和轉移，而且與腫瘤的不良預后有關。腫瘤細胞可以活化腫瘤微環境中非惡性的巨噬細胞，進一步促進腫瘤的發生和轉移。

5 脂肪細胞與腫瘤細胞轉移

腫瘤組織周圍存在一定的脂肪組織，隨著對脂肪細胞病理學研究的深入，腫瘤微環境中的脂肪細胞對腫瘤惡化具有重要作用。D’Esposito等［29］研究發現脂肪細胞3T3-L1細胞的條件培養基能夠促進乳腺癌MCF-7細胞的生長，特別是全分化的3T3-L1細胞的條件培養基能夠通過抑制MCF-7細胞凋亡作用而強烈地刺激乳腺癌MCF-7細胞的增殖作用。Nieman等［30］研究表明，來源于人的大網膜脂肪細胞可以在體外誘導乳腺癌、結腸癌及卵巢癌細胞的生長及浸潤，且在體內也可以促進卵巢癌細胞增殖。Fujisaki等［31］發現腫瘤細胞調節的脂肪細胞通過分泌IL-6和MCP-1促進腫瘤細胞的遷移。Onuma等［32］研究發現前列腺癌周圍的脂肪細胞分泌的因子可以刺激前列腺癌細胞增殖，特別是對非雄性激素依賴性前列腺癌細胞DU145和PC-3，JNK信號傳導通路的持續激活在這個過程中起到了關鍵的作用。

6 其他細胞與腫瘤細胞轉移

淋巴細胞是在機體體液免疫中發揮關鍵作用的免疫細胞，其在腫瘤微環境中發揮功能的研究相對較少。Baessler等［33］發現白血病細胞表面腫瘤壞死因子與糖皮質激素誘導的腫瘤壞死因子受體結合，可以修復NK細胞對腫瘤細胞的殺傷作用。肥大細胞（mast cells，MC）是一種人體中廣泛分布的免疫細胞，通過釋放多種生長因子如FGF-2、VEGF、TGF-β等促進腫瘤血管生成，影響腫瘤的侵襲和轉移［34］。其他如膠質細胞、平滑肌細胞、內皮祖細胞都可以通過不同的途徑影響腫瘤細胞的轉移。

綜上所述，腫瘤轉移是一個相當復雜的生物學過程。這一過程包括了一系列的腫瘤細胞與腫瘤細胞、腫瘤細胞與宿主細胞、腫瘤細胞與細胞外基質（extracellular matrix，ECM）間的相互作用，尤其是多種細胞因子的參與調節，才使某些腫瘤細胞能夠發生成功的轉移或/和迅速地生長。腫瘤微環境中的基質細胞通過與腫瘤細胞的“交流”（cross-talk），它們分泌或表達的細胞因子或受體為它們構建了聯系的橋梁。細胞間的相互作用不僅導致自身生理學功能的改變，分泌多種細胞因子、蛋白酶及粘附分子等，而且也促進了腫瘤的侵襲轉移。因此對腫瘤微環境中不同基質細胞與腫瘤細胞間的相互作用深入研究將有助于我們更加全面的認識腫瘤浸潤和轉移的分子機制，從而為發現治療腫瘤的新靶點、發現腫瘤早期轉移及預后預測分子提供線索。

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（2015－03－25收稿）

R730.2

A

1006-8147（2015）05-0459-03

任宗娜（1989-），女，碩士在讀，研究方向：生物化學與分子生物學；E-mail：zongnaren@163.com。