鼻及喉部小細胞神經內分泌癌的臨床特征分析＊

茍立華 胡韞科 楊慧 白成祥 張麗華

（1.成都市龍泉驛區第一人民醫院耳鼻咽喉科，四川 成都 610100；2.四川大學華西醫院耳鼻咽喉頭頸外科，四川 成都 610041）

鼻及喉部惡性腫瘤以鱗狀細胞癌和腺癌多見，小細胞神經內分泌癌極為少見［1，2］，且預后較差。為提高臨床醫師對本病的認識，現將我科收治的表現鼻及喉部小細胞神經內分泌癌患者的5例特征、診治方法和結局報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入我科2009年8月～2012年7月收治并經術后病理診斷為鼻及喉部小細胞神經內分泌癌且病歷資料完整患者共5例，其中原發于鼻部3例，喉部2例。本組患者年齡36～56歲，中位年齡49歲；病程1個月～3年，中位病程1年。5例患者均有吸煙史，且均＞10支／d，2 例鼻部小細胞神經內分泌癌位于鼻腔及上頜竇，1 例位于左側蝶竇；2 例鼻腔、鼻竇的小細胞神經內分泌癌表現為患側鼻塞及涕中帶血，另1 例表現為溢淚及患側面部包塊，查體見鼻腔有淡紅色或灰白色新生物（圖1a），質脆，觸之易出血；3例患者查體均未觸及頸部腫大淋巴結。CT顯示病變廣泛，其中累及上頜竇2 例，篩竇1 例（圖1b），翼內肌及翼突1例，蝶竇1例（圖1a、c）；2 例喉部小細胞神經內分泌癌1例位于聲門下，另1例因病變廣泛不能確定原發部位；查體時均觸及頸部腫大融合淋巴結，直徑約1～3cm，質韌，與周圍組織粘連；就診時2例患者主要表現為聲音嘶啞及呼吸困難，其中1例因病變廣泛，就診時已出現Ⅱ°喉梗阻，且CT 提示腫瘤累及環狀軟骨及食管，右側頸部可見增大的淋巴結（圖1d）。該患者在30年前因甲狀腺乳頭狀癌曾行甲狀腺全切術及放療；另1例患者CT 示喉腔右側可見軟組織影，與周圍組織分界不清，增強后呈不均勻強化，右側頸部可見較多的增大淋巴結（圖1e）。

圖1 典型病例鼻內鏡及CT表現Figure 1 The auxiliary examination

1.2 治療方法 本組5 例患者均行手術切除新生物，鼻部小細胞神經內分泌癌患者3例，其中1例發生于鼻腔及蝶竇的患者行鼻內鏡下蝶竇開放術＋蝶竇腫瘤切除術，術中見左側蝶竇腔內一大小2.5cm×2.0cm 暗紅色表面光滑、廣基新生物，術后行放射治療，劑量為60Gy；1例行鼻內鏡下鼻腔鼻竇新生物切除術，術中見右側鼻腔及上頜竇內較多淡紅色軟組織，質脆，觸之易出血，部分篩竇骨質破壞吸收；另1例行鼻內鏡下鼻腔鼻竇新生物切除術，術中見中鼻道內較大的暗紅色、表面尚光滑的新生物，上頜竇內也可見大量淡紅色軟組織，質脆，易出血。這2 例患者術后行放療＋化療，放療劑量60～70Gy，化療藥物主要包括博來霉素、氟尿嘧啶、順鉑、依托泊苷和紫杉醇。1例術中見患側上頜竇及篩竇骨質破壞吸收，1例術中證實鼻腔上頜竇新生物累及眶周骨質、面部皮下組織、翼內肌內側及翼突部分骨質，喉部小細胞神經內分泌癌患者2例，其中1例行全喉切除＋雙側頸淋巴結清掃術，術中見：腫瘤表面粗糙，累及聲門上、聲門及聲門下區，質脆，觸之易出血；1例患者行部分喉切除＋雙側頸淋巴結清掃術。術中見：聲門下可見表面粗糙新生物，累及右側聲帶，未侵及前聯合和聲門上，觸之較易出血。2例患者術后均輔以放化療，放療劑量為60～70Gy，化療藥物為博來霉素、氟尿嘧啶、順鉑、依托泊苷和紫杉等。

術后免疫組化提示：CD56 呈陽性，上皮膜抗原（EMA）呈陽性，細胞角蛋白（CK）呈陽性。

2 結果

2.1 本組患者共5人，其中原發于鼻部3例，喉部2例。鼻部小細胞神經內分泌癌原發部位為鼻腔、上頜竇及左側蝶竇，患者表現為患側鼻塞及涕中帶血，查體可見鼻腔淡紅色或灰白色新生物（圖1a）。CT 顯示病變廣泛，其中累及上頜竇2例，篩竇1例（圖1b），翼內肌及翼突1例，蝶竇1例（圖1a、c）；2 例喉部小細胞神經內分泌癌1例位于聲門下，另1例因病變廣泛不能確定原發部位；查體時均觸及頸部腫大融合淋巴結；就診時2 例患者主要表現為聲音嘶啞及呼吸困難，其中1 例因病變廣泛，就診時已出現Ⅱ°喉梗阻，且CT 提示腫瘤累及環狀軟骨及食管，右側頸部可見增大的淋巴結（圖1d）。該患者在30年前因甲狀腺乳頭狀癌曾行甲狀腺全切術及放療；另1例患者CT 示喉腔右側軟組織影，與周圍組織分界不清，右側頸部可見較多的增大淋巴結（圖1e）。

2.2 所有患者均已隨訪1年以上，隨訪信息來源于電話及門診隨訪，隨訪內容包括癥狀體征及CT 檢查以明確是否復發。3 例鼻部小細胞神經內分泌癌患者，1例術后10個月復發，接受綜合治療6個月后死亡（腫瘤晚期惡病質），另2例患者分別隨訪12、29個月未見復發。2例喉部小細胞神經內分泌癌患者分別于術后12、18個月復發，行綜合治療后7個月（轉移至雙肺）及12個月（局部復發及遠處轉移）死亡。

3 討論

小細胞神經內分泌癌屬于上皮源性神經內分泌腫瘤，多見于肺部，約占肺部惡性腫瘤的25%，肺外小細胞神經內分泌癌極為少見，僅占其中的2.5%～5%［3］，以子宮頸及消化道最為常見［4］，發生在鼻及喉部的小細胞神經內分泌癌就更為罕見［5］。1965年首次報道了發生于副鼻竇的小細胞神經內分泌癌［6］。1972年首次報道了發生于喉部的小細胞神經內分泌癌［7］。但有報道指出，頭頸部小細胞神經內分泌癌發病率有升高趨勢［8］，應引起重視。本病發病因素未明，吸煙、輻射及病毒感染被認為是危險因素［9，10］。本組患者均有長期大量吸煙史，且其中1例患者30年前有放療史，因此我們傾向上述觀點。既往研究發現，小細胞神經內分泌癌多見于40 歲以上中老年男性［11］。本組5 例患者均為中老年男性（中位年齡49歲），與報道相符。鼻部小細胞神經內分泌癌多好發于鼻腔、篩竇及上頜竇。本組鼻腔及上頜竇2例與報道相符，本組1 例原發于蝶竇，實屬罕見。喉部小細胞神經內分泌癌多見于聲門上區［12］，特別多見于杓會厭皺襞，本組1例患者原發于聲門下，1例因病變廣泛不能確定原發部位。

小細胞神經內分泌癌的生物學行為及臨床特征與生長部位密切相關，鼻小細胞神經內分泌癌常以鼻塞、鼻出血為首發表現，因局部侵襲力強，短期便可侵犯鄰近結構，出現突眼、復視、頭昏頭痛及面部麻木等表現［13］。本組位于鼻腔及蝶竇神經內分泌癌2例患者均以鼻塞、鼻出血為主訴，與報道相符。而本組另1例上頜竇小細胞神經內分泌癌因溢淚及患側面部包塊就診，原發于上頜竇者，由于部位隱蔽，腫瘤生長范圍充足，出現癥狀時常為局部晚期。查體見鼻腔可見淡紅色或灰白色新生物。鼻小細胞神經內分泌癌局部淋巴結轉移較常見［14］，但也有學者持相反意見［15］，認為鼻小細胞神經內分泌癌局部淋巴結轉移較少見。本組3例鼻部患者均未發現淋巴結轉移，因此我們也認為鼻小細胞神經內分泌癌局部淋巴結轉移較少見。喉部小細胞神經內分泌癌癥狀多為聲嘶、呼吸困難及頸部包塊為首發表現，可出現副瘤綜合癥，肉眼可見腫物表面粗糙，伴潰瘍及污穢，該型惡性程度高，發展快，早期即可侵犯周圍組織或遠處轉移，發現原發灶時，約50%已發生遠處轉移［16］，常見部位為頸淋巴結、肝、肺及骨髓，預后差；本組2例喉部患者，在初診時均已有頸部淋巴結轉移。從而也提示初診體格檢查頸部及術中清掃的重要性。初診時未發現頸部及遠處轉移灶也不能排除微小轉移灶存在，其發展至臨床可見病灶需數月時間。

小細胞神經內分泌癌需與黑色素瘤、低分化鱗癌及嗅神經母細胞瘤相鑒別。其明確診斷主要依靠病理學檢查，其病理特征為：在疏松結締組織間質中，可見彌漫排列的小圓細胞，染色質呈細顆粒狀，核分裂相多見，親銀或嗜銀染色常呈陽性。由于穿刺活檢病理符合率偏低，因此應盡量切取活檢，提高早期診斷率。免疫組織化學為該病主要檢查手段，常用指標為突觸素、嗜鉻粒蛋白和角蛋白。本組5例患者均經免疫組織化學確診。電鏡下發現神經內分泌顆粒對診斷有著重要的補充作用，約50%以上神經內分泌腫瘤含有直徑約80～350nm 的神經內分泌顆粒［17］，這些顆粒對腫瘤的生物學行為產生嚴重影響，對預后造成不良后果。遺憾的是本組患者均未做此項檢查。而Kauhanen等［18］采用FDG－PET 幫助診斷，其準確率約為90%，因此建議將PET 作為喉神經內分泌癌的一線檢查方法。本組2例患者因經濟困難，未做此項檢查。

小細胞神經內分泌癌至今尚無明確的治療方案。現推行以手術、放療及化療相結合的系統療法，但如何組合，各報道不一。多數學者推崇在徹底清除病變組織情況下，術后輔以放療可以有效控制病情。本組1例蝶竇小細胞神經內分泌癌患者因腫瘤根蒂部在蝶竇底部，手術切除較為徹底，隨訪29 個月未見復發。因此，我們認為當存在手術指征時，完整切除病灶是最為有效地治療手段。日本學者指出，小細胞神經內分泌癌因早期就容易發生遠處轉移，應該采用化療，輔以手術或放療，可以有效延長患者無瘤生存時間，且部分患者就診時已屬晚期，手術不能完整切除病灶，此時放化療顯得尤為重要［19］。本組另2例患者因病變累及范圍較廣，予以手術治療，輔以放化療，隨訪分別于6、7 個月后復發，提示當病灶侵及范圍較廣，不能完整切除時，化療也無明顯效果。喉部小細胞神經內分泌癌惡性程度高，預后差，平均生存時間不足1年，5年生存率僅為5%［20］。本組2例患者就診時病變均已廣泛，其中1例就診時已出現Ⅱ°喉梗阻。喉部單純手術或者放療很難控制病情，基礎放療聯合輔助化療，可使患者的中位生存期延長至55個月，比其他任何治療方案都更明顯地改善患者生存率，因此多采用手術切除＋頸淋巴結清掃＋放化療的聯合治療方案［21］。本文共2例喉小細胞神經內分泌癌患者均行綜合治療，兩例分別隨訪至19及30個月時死亡。放化療盡管治療方法在不斷成熟，本病5年生存率也僅為28.6%，5年局部控制率、局部復發率及遠處轉移率分別為66.7%、44.4%及75%［22］。

4 結論

本病多見于男性，鼻及喉部小細胞癌惡性程度極高，喉部小細胞癌易發生早期淋巴結轉移，鼻部小細胞神經內分泌癌淋巴結轉移較少見；早期診斷和綜合治療是提高本病生存率的關鍵。

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