中醫藥聯合酪氨酸激酶抑制劑治療晚期非小細胞肺癌研究進展

吳瓊茜，劉苓霜，姜 怡(上海中醫藥大學附屬龍華醫院 腫瘤六科，上海 200032)

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中醫藥聯合酪氨酸激酶抑制劑治療晚期非小細胞
肺癌研究進展

吳瓊茜，劉苓霜*，姜 怡
(上海中醫藥大學附屬龍華醫院 腫瘤六科，上海 200032)

近年來，以驅動基因為靶點的分子靶向藥物成為治療晚期NSCLC的新趨勢，針對EGFR基因敏感突變研發的EGFR-TKI是目前研究最多、證據最充分、應用最廣泛的治療NSCLC的分子靶向藥物。簡要論述近年來中醫藥聯合EGFR-TKI治療晚期非小細胞肺癌的研究進展。

非小細胞肺癌；酪氨酸激酶抑制劑；中醫藥；綜述

肺癌是當今全球發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，每年新發病例約160萬人，死亡約140萬人，分別占全部惡性腫瘤的13%和18%[1]。其中，非小細胞肺癌(non-small，cell lung cancer,NSCLC)占所有肺癌的85%，大約70%的患者在確診時已屬III-IV期，失去手術根治的機會。長期以來，含鉑兩藥聯合化療是晚期NSCLC的一線標準治療方案，但療效已達平臺。近年來，以與肺癌發生發展相關的驅動基因為靶點研發的分子靶向藥物成為治療晚期NSCLC的新趨勢。

表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因敏感突變是最早發現的治療晚期NSCLC的基因靶點，也是目前研究最多、證據最充分、了解最深入的一個分子靶點。IPASS[2]、OPTIMAI[3]研究顯示EGFR酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)對EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC一線治療的療效顯著優于化療，緩解率達71.2%～83.0%，無進展生存期達9.5～13.1個月，生存期達21.6～22.69個月。因此，NCCN、ASCO、ESMO等指南均推薦EGFR突變陽性的NSCLC患者一線治療藥物首選EGFR-TKI?，F在我國上市應用的EGFR-TKI主要有吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?。

基于靶點的特異性，EGFR-TKI相比放化療具有更高的選擇性，更小的毒副反應，然而常見的皮膚毒性、消化系統毒性以及少見而嚴重的間質性肺炎依然在一定程度上限制了EGFR-TKI的運用。此外，幾乎所有從EGFR-TKI治療中獲益的NSCLC患者都不可避免地出現耐藥或病情復發，耐藥問題已成為進一步提高靶向治療的瓶頸。近年來，越來越多的研究顯示中醫藥聯合EGFR-TKI有助于提高靶向藥物療效，減輕不良反應及延緩耐藥。本文就近年來中醫藥聯合酪氨酸激酶抑制劑治療晚期非小細胞肺癌研究進展綜述如下。

1 EGFR-TKI的優勢人群

2003年ASCO會議上公布的IDEAL1[4]及IDEAL2[5]研究肯定了吉非替尼在亞裔、女性、非吸煙、病理為腺癌患者中的作用。2004年，Paez等[6]及Lynch等[7]報告了EGFR基因突變可以預測EGFR-TKI治療的敏感性，進一步研究發現EGFR基因突變在不同種族間存在顯著差異，亞洲人的EGFR突變發生率最高。PIONEER[8]是首個關于 EGFR突變率流行病學的研究，納入沒有經過選擇的初治的亞裔晚期肺腺癌患者1 482例，發現 EGFR 總體突變率為51.4%，其中女性的EGFR突變率高達61.1%，從不吸煙者占60.7%。

2 中醫藥對EGFR-TKI的增效作用

賈英杰等[9]觀察厄洛替尼聯合消巖湯加減方治療NSCLC的臨床療效，結果治療組病灶有效率(40.00%)及穩定率(73.33%)優于對照組(28.56%、57.01%)；治療組的KPS評分好轉率(66.67%)優于對照組(50.00%)；治療組患者咳嗽、咳痰、氣短、乏力癥狀明顯改善；不良反應方面，治療組的皮疹發生率(73.33%)明顯低于對照組(85.75%)，差異均具有統計學意義(P<0.05)。

劉迎麗等[10]選取112例晚期NSCLC患者，對照組給予單純吉非替尼治療，觀察組在此基礎上給予中醫辨證治療，結果顯示觀察組的總有效率(46.43%)及生存期(8.3個月)顯著高于對照組(30.36%、4.9個月),差異有統計學意義(P<0.05)；觀察組的體重變化陽性率(32.14%)、行為改善率(55.36%)及疼痛評分(7.12±2.38)均優于對照組(8.93%、41.07%、4.28±1.28)，差異有統計學意義(P<0.05)；觀察組的不良反應發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

呂蕾等[11]曾探討吉非替尼聯合艾迪治療老年NSCLC患者的有效性和安全性，31例IIIB-IV患者隨機分為單藥組14例和聯合組17例，聯合組中位生存時間為9.6個月，單藥組為7.8個月；聯合組的疾病控制率(82.4%)和癥狀改善率(88.2%)均高于單藥組(78.6%、78.6%), 但無統計學差異。提示吉非替尼聯合中醫藥治療老年晚期NSCLC在控制病灶、改善癥狀、提高生存期方面具有更好的傾向，值得開展大樣本隨機對照研究以進一步探討。

3 中醫藥對EGFR-TKI的減毒作用

EGFR-TKI治療NSCLC療效確切，但容易出現皮膚毒性、消化系統毒性等不良反應，影響患者生活質量，嚴重者甚至中斷治療影響療效。2005年公布的研究[12]比較了厄洛替尼及安慰劑對既往一線/二線化療失敗的NSCLC患者的療效，厄洛替尼將晚期NSCLC 患者的中位總生存期由4.7個月提高至6.7個月，中位疾病無進展時間由1.8個月提高至2.2 個月，療效較好，但發現治療組患者的皮疹發生率高達76%，腹瀉發生率高達55%，因皮疹和腹瀉被迫減量的患者分別為12%和5%，因皮疹和腹瀉中止治療的患者分別為4%和6%。

中醫藥可以改善EGFR-TKI治療帶來的不良反應。王雄文等[13]觀察23例吉非替尼治療后出現皮疹的患者，予疏風解毒消疹方加減治療，治愈率為60.9%，好轉率為30.4%，總有效率為91.3%；皮疹1/2級治愈率為76.5%，皮疹3/4級治愈率為33.3%，兩組治愈率比較差異有統計學意義(P<0.05)，提示皮疹1/2級較皮疹3/4級預后更好。張培影等[14]將60例接受吉非替尼治療的肺腺癌患者分為消疹散加吉非替尼組與單純吉非替尼組，結果發現綜合治療組的各級皮疹發生率均低于單藥治療組，差異有統計學意義(P<0.05)。提示中藥消疹散可以有效降低吉非替尼引起的皮疹反應。

林奕堂[15]應用益氣養陰化痰解毒中藥配合分子靶向藥物治療60例NSCLC患者，觀察組采用中醫藥聯合吉非替尼，對照組單用吉非替尼，兩組的不良反應發生率分別為16.7%和33.3%，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)，其中皮疹發生率分別為10.0%和13.3%，腹瀉發生率分別為6.7%和16.7%。

4 中醫藥克服EGFR-TKI耐藥的研究

IPASS、INTEREST及SATRN三項大型臨床III期研究分別證實，無論是一線、二線還是維持治療，具有EGFR敏感突變的NSCLC患者應用EGFR-TKI均可獲益，PFS顯著延長[2,16-17]。盡管如此，但幾乎所有的患者遲早會發生EGFR-TKI耐藥，大部分患者PFS約為10～14個月[18-19]。因此，克服EGFR-TKI耐藥問題，對于提高EGFR-TKI治療的臨床療效具有重要意義。

EGFR是一種跨膜的酪氨酸激酶受體，其與胞外配體特異性結合后，使胞內的酪氨酸激酶磷酸化，從而激活信號傳導通路RAS/RAF/MEK/MAPK、PI3K/AKT/mTOR、STATs,參與細胞增殖、分化、血管形成、轉移[20]。EGFR-TKI通過與ATP競爭性結合阻止了酪氨酸激酶的激活，從而阻斷了下游信號傳導通路，達到抑制腫瘤生長的作用。目前，中醫藥在逆轉EGFR-TKI耐藥方面的相關研究主要為實驗研究，提示中藥制劑或復方能夠抑制EGFR-TKI耐藥細胞的增殖，其機制在于抑制了EGFR下游信號傳導通路的活化。

韓淑燕等[21]探討了消癌平注射液逆轉K-ras突變的非小細胞肺癌吉非替尼耐藥的作用,發現消癌平注射液能增強NCI-H460細胞對吉非替尼的敏感性,促進細胞的凋亡,并能抑制PI3K/Akt/mTOR信號的活化。

陳世敏[22]研究了扶正抗癌方聯合吉非替尼在72h不同濃度對人肺癌細胞株A549、H1650、PC9細胞(PC9為EGFR-TKI敏感株、A549為EGFR-TKI低敏感株、H1650為EGFR-TKI耐藥株)的影響，發現扶正抗癌方聯合吉非替尼含藥血清作用于A549及H1650后出現p-EGFR及p-MAPK下調,提示扶正抗癌方對該細胞株的增殖抑制作用可能是透過抑制EGFR及其下游通路Ras/Raf/MAPK的活化而達成的。兩藥作用于PC9后出現p-Akt下調,提示扶正抗癌方對該細胞株的增殖抑制作用可能是透過抑制EGFR的下游通路PI3K/Akt的活化而達成的。

康小紅等[23]觀察肺巖寧方聯合吉非替尼對肺腺癌裸鼠移植瘤細胞H1975(H1975為吉非替尼耐藥細胞株)生長的影響并探討其可能的作用機制，結果顯示肺巖寧方聯合吉非替尼在不影響EGFR、AKT、mTOR總蛋白表達的情況下,可顯著下調p-EGFR、p-AKT、p-mTOR水平，其作用機制可能與阻斷EGFR-PI3K/AKT信號通路有關。

5 EGFR-TKI與中醫證候相關性研究

中醫藥治療肺癌有效的關鍵在于辨證論治。“證”是辨證論治的核心，因其充分考慮疾病的時間性和空間性、影響疾病的心理和社會因素以及患者的主客觀感受，體現了個體化治療的特點[24]。因此，中醫藥聯合EGFR-TKI能否提高療效、減輕不良反應、緩解耐藥取決于對應用EGFR-TKI患者中醫證候特點的精確把握。5.1 中醫證型與EGFR-TKI藥物敏感性關系

楊國良[25]曾探討中醫證型與吉非替尼療效之間的關系，入組III、IV期NSCLC患者84例，于吉非替尼治療前行中醫辨證分型, 治療后1個月觀察各證型治療后緩解率，治療后肺脾兩虛型緩解率為83.33%,氣陰兩虛型緩解率為89.47%,陰虛內熱型緩解率為59.10%, 痰濕瘀阻肺腎虧虛型緩解率為27.78%。肺脾氣虛型與氣陰兩虛型有效率比較無統計學差異(P=0.136), 肺脾氣虛型與陰虛內熱型、痰濕瘀阻肺腎虧虛型有效率比較有統計學差異(P<0.05)，氣陰兩虛型與陰虛內熱型、痰濕瘀阻肺腎虧虛型有效率比較有統計學差異(P<0.05),提示中晚期NSCLC中醫證屬氣陰兩虛、肺脾氣虛者對吉非替尼治療的敏感性高于其他證型。5.2 EGFR-TKI對中醫證型的影響

孫建立等[26]收集101例IIIb期或IV期的晚期NSCLC病例，中醫辨證結合吉非替尼治療30天后進行證候變化分析，發現治療前脾虛痰濕證13例, 氣陰兩虛證52例, 陰虛內熱證36例；治療后證型分布變化為脾虛痰濕證2例, 氣陰兩虛證37例, 陰虛內熱證61例, 陰陽兩虛證1例?；颊叨喑霈F口干,腹瀉,口腔潰瘍,舌質轉為暗紅,舌苔轉薄甚至光剝者,提出肺癌患者接受吉非替尼治療后有獨特的中醫證候變化特點，以熱毒傷陰、余毒未清為主，熱毒傷陰,則見口干、舌紅等。肺主皮毛，邪毒內蘊,泛溢肌膚則見皮疹色紅,皮膚瘙癢；肺與大腸相表里,邪毒下迫于腸,則見腹瀉,邪熱上擾于心,則見口腔潰瘍等,中醫證候變化也發現氣虛向氣陰兩虛、陰虛內熱轉化的趨勢。

王蒙[27]采用回顧性分析的方法研究肺癌靶向治療后的中醫證候特點，共納入病例92例，應用吉非替尼治療的患者56例，應用厄洛替尼治療的患者36例，經中醫辨證及歸納后集中在陰虛內熱、氣陰兩虛、脾虛痰濕和陰陽兩虛四型，結果表明不同靶向治療藥物對肺癌中醫證候變化沒有顯著差異，均表現為氣陰兩虛及陰虛內熱證較為多見；舌脈表現多為“舌質淡紅,苔薄白,脈細弱”為主,與肺癌靶向治療后的中醫證型分布情況相一致。

6 展望

醫學分子生物學及基因檢測診斷技術的快速發展，對不同組織分型的肺癌可進一步進行分子分型，肺癌的治療進入個體化治療新時代，其發展趨勢是針對特定的靶點分型，選定特定的人群(如EGFR-TKI的優勢人群)，應用合適的藥物以延長晚期NSCLC的生存期，提高生活質量。而這與中醫辨證論治高度相似，西醫的靶向治療是分子水平的個體化治療，中醫是辨證論治的個體化治療，中西醫的治療觀念有了交融，為中西醫有機結合治療肺癌提供了一個新的治療思路。然而，中醫藥結合EGFR-TKI靶向治療NSCLC還存在一定的問題：首先中醫藥的治療尚缺乏統一的辨證分型，各醫家大多根據自身臨證經驗劃分證候類型，致使治則治法不盡相同，得出的結論亦不完全一致；其次，靶向治療后中醫證型變化規律尚不十分明確，值得開展進一步研究；再者，大多數中醫藥結合EGRF-TKI的臨床報道多為單組小樣本研究，且缺乏EGFR基因狀態的指導，循證依據不足。

因此，今后中醫藥結合EGFR-TKI研究應在統一主要證型的基礎上，以EGFR基因狀態為指導，開展大量的前瞻性、大樣本、隨機對照的臨床試驗研究，以積累臨床數據，總結治療規律，規范治療模式，使患者得到更好的治療。

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(責任編輯：魏 曉)

Research of Traditional Chinese Medicine Combined with Tyrosine Kinase Inhibitor Treatment of Advanced Non-small Cell Lung Cancer

Wu Qiongxi，Liu Lingshuang*，Jiang Yi
(Long Hua Hospital Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200032,China)

Recenly, the molecular targeted drugs which take the genes as the target is the new trend among the treatment of advanced NSCLC. EGFR-TKI is the most popular targeted drug studied with sufficient evidence, widely used clinically. This review summarises the therapy of TCM combined with EGFR-TKI on advanced NSCLC in the last couple years.

Non-small-cell Lung Cancer;Tyrosine Kinase Inhibitor；Traditional Chinese Medicine; Review

2015-01-12

吳瓊茜(1987-)，女，上海中醫藥大學碩士研究生，研究方向為中醫藥防治惡性腫瘤。

劉苓霜(1965-)，女，上海中醫藥大學附屬龍華醫院主任醫師，碩士生導師，研究方向為中醫藥防治惡性腫瘤。E-mail:liulingshuang107@hotmail.com

R256.1

A

1673-2197(2015)11-0061-03

10.11954/ytctyy.201511024