1例腎移植術后腹瀉患者的藥學監護

羅麗芳，劉立民

(江西省人民醫院藥劑科，南昌 330006)

1例腎移植術后腹瀉患者的藥學監護

羅麗芳，劉立民

(江西省人民醫院藥劑科，南昌 330006)

目的 為臨床藥師參與腎移植術后腹瀉的治療，開展藥學服務提供經驗。方法 臨床藥師結合患者臨床表現和藥學專業相關知識，在患者兩次腹瀉時提供的合理用藥建議。結果 通過對患者實施全程藥學監護，患者腹瀉得到有效控制。結論 藥師參與腎移植術后腹瀉治療方案的制定，有利于提高臨床治療水平，促進合理用藥。

嗎替麥考酚酯；他克莫司；藥學監護；臨床藥師；移植，腎；腹瀉；

腹瀉為腎移植術后常見并發癥。與非移植腹瀉患者相比，腎移植患者本身存在多種慢性疾病，且需長期使用免疫抑制藥，故其病情復雜，治療有特殊性[1]。筆者對1例腎移植術后腹瀉患者實施藥學監護，參與制定和調整治療方案，探討臨床藥師在實際工作中如何對此類患者進行個體化藥學監護。

1 病例概況

患者，男，58歲。因腎移植術后8年，腹瀉1個月余住院。8年前因尿毒癥行同種異體腎移植術，術后一直口服環孢素+嗎替麥考酚酯+潑尼松抗排斥治療，1個多月前無明顯誘因出現腹瀉，曾在當地醫院予頭孢曲松和左氧氟沙星抗感染治療，癥狀反復，為求診治來我院。體溫36.0 ℃，呼吸 20次·min-1，脈搏72 次·min-1，血壓88/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，腹平坦，右下腹見一約15 cm長的斜行手術瘢痕，腹軟，無壓痛、反跳痛，右下腹可觸及移植腎，無壓痛、叩擊痛，腸鳴音稍亢進。血肌酐185 μmol·L-1。入院診斷：腹瀉；腎移植狀態。

2 主要治療經過與藥學監護

入院后予環孢素軟膠囊 100 mg，po，q12h，嗎替麥考酚酯 0.5 g，po，q12h，潑尼松 10 mg，po，qd抗排斥，羥苯磺酸鈣 0.5 g，po，q12h改善微循環，補液等。第2天腹瀉未見好轉，血常規、大小便常規及電解質檢測結果均未見明顯異常。臨床藥師詳細了解病史、檢查結果和用藥情況。考慮腹瀉與免疫抑制藥嗎替麥考酚酯有關，與臨床醫師討論后，達成一致意見，將嗎替麥考酚酯改為咪唑立賓。嗣后2 d無腹瀉。第5天醫師考慮到近段時間肌酐一直偏高，而他克莫司在移植患者的短期生存率和肌酐的控制上均優于環孢素，將環孢素改為他克莫司(1.0 mg，po，q12h)，隨后3 d無腹瀉。第9天腹瀉再發，此時檢測他克莫司血藥濃度為11.9 μg·L-1。臨床藥師認為是他克莫司濃度過高所致，與醫師討論后，他克莫司減量：0.5 mg，po，q12h，隨后腹瀉漸緩解至消失。3 d后復查他克莫司濃度為6.7 μg·L-1，出院。

2.1 初始腹瀉的分析與干預 腎移植術后腹瀉常見原因如下：真菌、細菌或病毒的機會性感染，移植物抗宿主病，淋巴系統惡性腫瘤，抗生素相關性腹瀉，免疫抑制藥物相關性腹瀉，結腸癌，炎性腸病等。患者入院時的疾病特點為：腹瀉1個月余，無發熱，無腹痛；予頭孢曲松和左氧氟沙星抗感染治療無效；血常規、大便常規無明顯異常。根據其疾病特點，暫排除了真菌、細菌或病毒的感染可能、移植物抗宿主病、淋巴系統惡性腫瘤和抗生素相關性腹瀉。而結腸癌、炎性腸病的發生概率較低，因其不愿接受腸鏡檢查，故暫不考慮這兩種疾病。入院時所使用的環孢素和嗎替麥考酚酯均有引起腹瀉的可能，且嗎替麥考酚酯與環孢素或他克莫司聯用后會使腹瀉概率大大提高，嗎替麥考酚是引起腹瀉的重要原因[2]。因此藥師考慮入院時的腹瀉由嗎替麥考酚酯所致。腎移植術后免疫抑制藥相關性腹瀉的治療包括對癥治療和對因治療。對癥治療包括飲食處理(輕、重型腹瀉予清淡流質或半流質飲食，重型伴嘔吐者可暫禁食)，糾正水、電解質、酸堿平衡紊亂和營養失衡，必要時給予蒙脫石等止瀉藥和微生態制劑調節腸道菌群。患者入院后已給予對癥治療，現主要圍繞對因治療展開，即調整免疫抑制藥。因考慮是嗎替麥考酚酯引起的腹瀉，且嗎替麥考酚酯致腹瀉不存在劑量依賴關系，可能是局部機制[2-4]。藥師建議停止使用嗎替麥考酚酯，改用咪唑立賓繼續抗排斥治療。該患者在入院第2天改嗎替麥考酚酯為咪唑立賓后腹瀉明顯好轉。

2.2 再發腹瀉的分析與干預 入院后第9天再發腹瀉，此時患者由環孢素改用他克莫司已有4 d，結合藥物的半衰期考慮，血藥濃度已達穩態，藥師建議監測其血藥濃度，查他克莫司濃度為11.9 μg·L-1。腎移植術后8年他克莫司的正常濃度范圍為5～8 μg·L-1，此次監測結果高于正常范圍[5-6]。由于他克莫司引起腹瀉發生的概率較高，且他克莫司致腹瀉存在劑量依賴性[7-8]。患者在未用他克莫司之前腹瀉已明顯好轉，使用他克莫司初期血藥濃度較低尚未達穩態時亦未出現腹瀉，故藥師認為腹瀉可能與他克莫司濃度過高有關，建議將他克莫司劑量減半。隨后患者腹瀉逐漸緩解至消失，3 d后復查他克莫司濃度為6.7 μg·L-1，達目標濃度。

3 討論

由于大劑量使用免疫抑制藥和預防性使用廣譜抗菌藥物，大多數患者在移植后不同時期出現不同程度的以腹瀉為主的腸道癥狀。腎移植術后腹瀉的原因眾多，而免疫抑制藥相關性腹瀉是其重要原因之一。研究報告，在移植患者的治療過程中使用的免疫抑制藥物導致腹瀉發生率如下：環孢素為10.3%，他克莫司為21.8%，嗎替麥考酚酯+環孢素為17.8%，嗎替麥考酚酯+他克莫司為53.1%[2]。顯然環孢素和他克莫司均能引起腹瀉，且兩藥與嗎替麥考酚酯聯用后腹瀉的概率顯著提高，因此腎移植術后出現免疫抑制藥相關性腹瀉時，臨床藥師首先應當考慮腹瀉是否由嗎替麥考酚酯所致。

各種免疫抑制藥不僅引發腹瀉的概率不同，作用機制亦有所不同。早期研究認為環孢素可能通過減少腸道對葡萄糖的吸收致腹瀉，后來研究表明環孢素并不影響葡萄糖的吸收，其機制需進一步研究[9-10]。他克莫司常見的消化道毒性為腹瀉，研究發現他克莫司可能通過降低腸道上皮的活力，減少葡萄糖的吸收，導致腹瀉[10]。關于嗎替麥考酚酯引起腹瀉的機制亦未明確，研究顯示其可以導致小腸絨毛萎縮和結腸腐蝕性改變，此病理變化可能是導致腹瀉的重要原因[11-12]。曾推測嗎替麥考酚酯致腹瀉有劑量依賴性[13]，后來研究顯示，嗎替麥考酚酯及其代謝物的濃度與腹瀉無直接關聯，其引起腹瀉的機制可能是局部機制，涉及到嗎替麥考酚酯的代謝物霉酚酸的葡萄苷酸化[2-4]。由于各種免疫抑制劑引發腹瀉的作用機制不同，臨床藥師所實施的藥學干預也應有所不同。當考慮是嗎替麥考酚酯致腹瀉時，因其不存在劑量依賴性，應建議直接停藥；當考慮是他克莫司致腹瀉時，因其具有劑量依賴性，應建議及時監測血藥濃度，根據監測結果調整他克莫司的劑量。

器官移植術后患者腹瀉發生率較高，其中有很大一部分與免疫抑制藥的使用有關，而嗎替麥考酚酯和他克莫司是常引起腹瀉的兩個免疫抑制藥，臨床藥師在實施藥學監護過程中應建議臨床用藥時注意病因分析，加大血藥濃度監測頻率，及時調整用藥方案。

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DOI 10.3870/yydb.2015.08.034

2014-06-03

2014-08-13

羅麗芳(1981-)，女，湖南永州人，主管藥師，碩士，研究方向：臨床藥學。電話：0791-86895763，E-mail：luolif8108@163.com。

R969.3；R617

B

1004-0781(2015)08-1112-02