羥苯磺酸鈣膠囊對老年糖尿病視網膜病變患者血清促炎細胞因子的干預研究

徐寧 安平 王曉黎 李艷麗 袁超 汪峰

糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病(diabetes mellitus，DM)最常見和最重要的微血管并發癥之一，是老年DM的常見慢性微血管病變，發展的結果是玻璃體積血、視網膜脫離和新生血管性青光眼等，進而導致視力喪失。DR是一種慢性低度炎癥病變，炎癥可能是導致DR復雜病理的起始和最終的共同途徑［1］。羥苯磺酸鈣對DR具有較好的治療作用［2］。羥苯磺酸鈣可以減輕糖尿病腎病患者的微炎癥狀態以及減輕維持性血液透析患者的微炎癥狀態［3］，明顯降低維持性血液透析患者血液超敏C反應蛋白(hs-CRP)和白細胞介素-6(IL-6)水平，改善患者微炎癥狀態［4］。羥苯磺酸鈣是否是通過拮抗DR炎癥的途徑發揮治療DR的效果目前尚不明確。因此，本試驗對比研究羥苯磺酸鈣治療前后DR患者血清促炎癥細胞因子hs-CRP、IL-6和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的變化，以探討羥苯磺酸鈣治療DR的可能機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料依據1999年糖尿病診斷標準［5］、1985年第三屆全國眼科學術會議制定的DR分期標準［6］，選擇廣州市第八人民醫院眼科于2012年6月至2014年5月收治的老年DR患者80例(155只眼)，按數字表法隨機分為2組:試驗組和對照組。試驗組40例(78只眼)，其中男20例，女20例;年齡62～79歲，平均(68.7±7.3)歲;對照組40例(77只眼)，其中男21例，女19例;年齡60～81歲，平均(69.2±7.8)歲。2組患者性別、年齡、分型、分期及病情輕重程度等資料比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。本研究均征得患者同意并簽署知情同意書。

1.2 納入標準(1)已確診為2型DM患者;(2)經眼底熒光造影診斷早期DR單純型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期眼底改變患者;(3)排除其他視網膜病變;(4)血糖控制相對穩定，空腹血糖(FBG)＜9 mmol/L，餐后2 h血糖(PBG)＜12 mmol/L;(5)年齡≥60歲。

1.3 治療方法

1.3.1 基礎治療:在標準的飲食和運動計劃基礎上，進行DM患者的教育、心理調整和飲食控制等［7］。

1.3.2 觀察用藥:對照組患者僅接受基礎治療;試驗組患者在接受基礎治療的同時加口服羥苯磺酸鈣膠囊(多貝斯，西安利君制藥有限責任公司產品，國藥準字H20000713)，0.5 g/次，3次/d。2組均用藥6月。

1.4 臨床觀察指標由同一位眼科醫生進行檢測:(1)用眼底熒光造影觀察視網膜病變;(2)用對數視力表觀察視力。

1.5 血清促炎癥細胞因子水平測定晨起空腹靜脈取外周血5 ml，離心，取血清。用全自動生化分析儀檢測血清hs-CRP水平;用免疫散射比濁法測定血清IL-6和TNF-α水平［8］。分別于治療前后進行檢測。

1.6 療效評價根據患者治療前后眼底觀察結果及視力變化來評價療效。顯效:眼底微血管瘤、出血及滲血全部或大部分消失，視力提高＞3行，視野擴大10～15度或以上;好轉:眼底微血管瘤、出血及滲血部分消失，視力提高2行，視野擴大5～10度或以上;無效:未達到上述標準或各觀察項目加重。總有效率=［(顯效眼數+好轉眼數)/總眼數］×100%。

1.7 統計學分析采用SPSS 16.0統計分析軟件進行數據處理，計量資料以均數±標準差(ˉx±s)表示，組間比較采用t檢驗;計數資料采用百分率表示，組間比較采用卡方檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組療效結果比較試驗組的總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P＜0.01)。見表1。

表1 2組療效結果比較(只，%)

2.2 2組hs-CRP、IL-6和TNF-α變化比較治療前2組患者血清hs-CRP、IL-6和TNF-α的水平比較，差異無統計學意義(P均＞0.05);治療6月后試驗組和對照組血清hs-CRP、IL-6和TNF-α水平均比治療前明顯降低(P＜0.05或P＜0.01)，且試驗組比對照組下降更顯著(P均＜0.01)。見表2。

3 討論

3.1 炎癥是DR發生的主要機制之一DR的發病機制尚未完全闡明，是多因素協同所致，其中DR是一種低度慢性炎癥性疾病的新觀點逐漸得到公認。DM患者在持續高糖和低氧狀態下，視網膜出現毛細血管基底膜增厚、周細胞喪失、微血管瘤形成、內皮細胞增生、血-視網膜屏障破壞、病理性新生血管形成及纖維增生［9］。伴隨而來出現炎性細胞的活化募集、炎性因子的高表達、黏附分子的高表達、血-視網膜屏障的破壞、血管內皮細胞增生死亡以及視網膜內微血管異常等炎癥表現，從而使視網膜組織不斷處于炎癥反應狀態，造成視網膜組織的不斷損傷［1］。

表2 2組hs-CRP、IL-6和TNF-α變化比較(±s，n=40)

表2 2組hs-CRP、IL-6和TNF-α變化比較(±s，n=40)

治療前指標治療6月對照組試驗組對照組試驗組hs-CRP(mg/L)5.73±0.945.84±0.984.16±0.62*2.82±0.31＊＊＊＊△△IL-6(ng/L)27.92±4.2328.01±4.4722.37±3.11*14.89±2.34＊＊△△TNF-α(ng/L)42.96±6.8743.03±6.9533.78±5.14*21.97±3.35

3.2 CRP、IL-6和TNF-α等炎性細胞因子異常高表達與DR的發生發展密切相關研究報道，CRP的水平在DM狀態下持續升高，并參與DR的發生發展［10］。研究證實血漿高IL-6水平與DR患者的黃斑水腫有密切關系［11］。Leung等［12］認為IL-6的過度分泌可能是DR炎癥相關視網膜疾病病理進展中的潛在因素。TNF-α存在于增生性DR患者玻璃體、纖維血管組織血管壁、視網膜血管內皮細胞及細胞外基質中。TNF-α拮抗劑Etemacept可以競爭性結合TNF-α并阻斷其效應，減少DM大鼠視網膜血管中白細胞的黏附［13］。TNF-α的抑制使得視網膜毛細血管內皮細胞和周細胞的凋亡減少了76%～80%［14］。本試驗結果發現，治療開始前2組患者hs-CRP，IL-6和TNF-α數值比較，差別無統計學意義，抗炎治療后hs-CRP、IL-6和TNF-α水平均下降。

3.3 羥苯磺酸鈣能治療DR，其作用機制可能與羥苯磺酸鈣拮抗DR的炎癥有關羥苯磺酸鈣膠囊主要成分是羥苯磺酸鈣，羥苯磺酸鈣是一種血管保護劑，能有效抑制和逆轉DR“三高”(即毛細血管高通透性、血液高黏滯性和血小板高活性)［15］;羥苯磺酸鈣對于單純型DR的療效較好［16］。本試驗發現，羥苯磺酸鈣膠囊可使老年DR的顯效率、好轉率和總有效率均明顯高于單純控制血糖的對照組，提示羥苯磺酸鈣對DR有可靠的、較好的療效，值得在老年DR患者中推廣應用。本試驗進一步研究發現，羥苯磺酸鈣治療DR后，DR患者的hs-CRP、IL-6和TNF-α水平均比治療前明顯降低，提示羥苯磺酸鈣治療DR的機制可能與羥苯磺酸鈣拮抗DR炎癥有關。

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