螺內酯在75歲以上老年收縮性心力衰竭患者中應用的安全性研究

戴士鵬 馬增才 張建剛 徐澤升

醛固酮受體拮抗劑可減少伴有左室射血分數減低的心功能Ⅱ～Ⅳ級慢性心力衰竭(chronical heart failure，CHF)患者的住院率和死亡率［1-2］。我國的慢性心力衰竭指南推薦這一藥物在CHF治療中的應用［3］。雖然醛固酮受體拮抗劑的益處被多個大型臨床隨機、對照試驗所證實且被治療指南所推薦，但僅有一小部分適合應用醛固酮受體拮抗劑治療的CHF患者應用了這種藥物［4-5］，≥75歲老年CHF患者中這一藥物應用的比例更低，其主要原因是臨床醫生對醛固酮受體拮抗劑的主要不良反應——高鉀血癥和腎功能不全存有擔心。本研究對門診≥75歲老年CHF患者應用醛固酮受體拮抗劑——螺內酯治療后高鉀血癥和腎功能不全的發生情況報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象選擇2011年12月至2013年6月門診慢性心力衰竭患者219例，年齡75～99歲，平均(81.9±6.4)歲，其中女68例，男151例。入選標準:(1)患者年齡≥75歲;(2)病因為缺血性、高血壓和擴張型心肌病的患者;(3)心臟超聲示:左室射血分數＜45%;(4)紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級Ⅱ～Ⅲ級。排除標準:(1)3月內使用過醛固酮受體拮抗劑＞1周;(2)1月內有心肌梗死、不穩定型心絞痛、冠脈介入治療或冠脈搭橋的患者;(3)血鉀＞5.0 mmol/L者;(4)血肌酐＞2.5 mg/dl(220 μmol/L)者;(5)預期存活時間＜1年。

1.2 研究方法所有符合入選和排除標準的患者通過隨機數字表的方法被隨機分為螺內酯組和對照組。螺內酯組起始給予螺內酯20 mg/d口服，用藥4周后，如血鉀＜4.0 mmol/L且腎功能穩定，可增加螺內酯用量至40 mg/d。如監測期間血鉀5.0～5.5mmol/L，減螺內酯用量為20 mg隔日1次。我們根據RALES試驗推薦的血鉀和腎功能監測方法對患者進行檢測［1］:治療后1周、1月及隨后的每3月監測1次，共監測1年。如螺內酯劑量調整或臨床和其他藥物的改變可能影響血鉀或腎功能，應在出現變化后72 h監測血鉀和腎功能。

記錄所有患者年齡、性別、心功能分級、有無糖尿病、基線血鉀、肌酐和心血管藥物治療情況。記錄并計算隨訪1年期間高鉀血癥(血鉀≥5.5 mmol/L)和嚴重高鉀血癥(血鉀≥6.0 mmol/L)的發生率，血肌酐較基線增長≥50%的發生率，乳房發育或乳房疼痛的發生率和低鉀血癥(血鉀＜3.5 mmol/L)的發生率。

螺內酯停用的指征:(1)血鉀≥5.5 mmol/L。(2)血肌酐較上次化驗增長＞50%。(3)患者出現不能耐受的乳房發育或乳房疼痛。(4)其他原因導致螺內酯不能耐受。

最終對用藥情況進行統計時為了容易評估血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotension converting enzyme inhibitors ACEI)的劑量，每個病人的ACEI劑量通過ACC/AHA心衰指南中建立的指定相等的每種ACEI推薦的每日最大劑量轉換成與它相等的卡托普利的毫克數，即150 mg卡托普利估計與40 mg依那普利、40 mg福辛普利、40 mg賴諾普利、40 mg喹那普利、10 mg雷米普利相等;每種β受體阻滯劑推薦的每日最大劑量轉換成與它相等的美托洛爾的毫克數，即150 mg美托洛爾估計與40 mg卡維地洛、10 mg比索洛爾相等。

1.3 統計學處理所用數據輸入SPSS 16.0統計軟件包進行統計，計量資料用均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗，組內治療前后比較用配對t檢驗;計數資料采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2011年12 月至2013年6月共有219例患者入選，其中螺內酯組8例，對照組6例因未能按時隨訪以失防計，實際205例患者完成12月隨訪。

2.1 2組基線情況比較2組在年齡、性別、心功能分級、合并糖尿病的率及基線血鉀、血肌酐、心血管用藥比率及劑量方面，差異均無統計學意義(P均＞0.05)。見表1。

表1 2組基線情況比較

2.2 螺內酯用量及不良反應螺內酯組螺內酯應用的平均劑量為(22.78±9.33)mg。1年治療后螺內酯組血鉀平均增長0.43 mmol/L，血肌酐平均增長0.14 mg/dl，對照組分別為-0.12 mmol/L，0.09 mg/dl，2組比較，血鉀、血肌酐增長值有統計學差異(P＜0.05)。

螺內酯組23例(22.1%)患者因不能耐受螺內酯治療而停用，其中12例(11.5%)患者因高鉀血癥而停用，與對照組比較，有統計學差異(P＜0.05)。螺內酯組中7例(6.7%)患者因血肌酐增長＞50%而停用，3例患者因乳房發育或乳房疼痛而停用，1例患者因反復腹瀉不能耐受螺內酯而停用，但與對照組比較差異均無統計學意義。見表2。

螺內酯組發生嚴重高鉀血癥4例，無因高鉀血癥而死亡者。研究中沒有患者因腎功能不全而透析。發生低鉀血癥者螺內酯組4例(3.8%)，對照組13例(12.9%)，2組比較有統計學差異(P＜0.05)。見表2。

表2 2組高鉀血癥及不良反應發生情況比較(n，%)

3 討論

在我們的研究中，門診老年患者螺內酯的停藥率為21.2%。其中高鉀血癥(11.5%)和腎功能惡化(6.7%)是導致停藥的主要原因。4例患者(3.8%)發生嚴重高鉀血癥(血鉀≥6.0 mmol/L)，但沒有因嚴重高鉀血癥而導致的死亡，沒有患者因腎功能惡化而需要透析治療。

高鉀血癥的發生率在應用醛固酮受體拮抗劑治療CHF的臨床試驗的發生率為2%～11.8%［1-2，6-8］。不同試驗對高鉀血癥的定義不同，其發生率也就不同。RALES試驗是第一個大規模隨機、對照臨床試驗用于評估螺內酯對心功能Ⅲ～Ⅳ級心力衰竭預后的影響，定義高鉀血癥為血鉀≥6.0 mmol/L，其高鉀血癥發生率為2%。而EMPHASIS-HF試驗［2］是另一大規模的隨機、對照臨床試驗，其定義高鉀血癥為血鉀＞5.5 mmol/L，其高鉀血癥的發生率為11.8%。但需要指出的是這2個大型臨床試驗均沒有因高鉀血癥而導致的死亡。但有研究認為RALES試驗公布后因高鉀血癥而住院或死亡的患者明顯增加［9］。既往研究證實年齡是心力衰竭患者并發高鉀血癥的獨立危險因素。臨床醫生由于擔心≥75歲老年心力衰竭患者高鉀血癥的發生，往往不應用螺內酯治療，本研究證實對門診≥75歲老年心力衰竭患者小劑量應用螺內酯［平均(22.78±9.33)mg］，高鉀血癥的發生率為11.5%，與EMPHASIS-HF試驗相當。且同樣沒有因高鉀血癥而導致的死亡。

雖然高鉀血癥是醛固酮受體拮抗劑治療心力衰竭時所討論的主要方面，但是低鉀血癥在臨床上同樣重要，幾個研究發現心力衰竭患者低鉀血癥的發生與死亡率增加密切相關［10］，本研究證實≥75歲老年心力衰竭患者加用螺內酯后低鉀血癥的發生較對照組明顯降低(3.8%比12.9%)。

血肌酐的改變在以醛固酮受體拮抗劑為主的治療心力衰竭的臨床試驗中是相對小的。RALES試驗血肌酐增長0.05～0.1 mg/dl。EMPHASIS-HF試驗增長(0.09±0.37)mg/dl。在我們的研究中血肌酐平均增長0.14 mg/dl，較對照組增長明顯，但與對照組相比，因血肌酐增長＞50%而停藥的患者并沒有顯著增多，且沒有因腎功能不全而需要透析的患者。

螺內酯是非選擇的醛固酮受體拮抗劑，它結合雄激素受體的位點，使循環中自由的男性荷爾蒙、孕酮、雄甾烯二酮增多，轉而增加雄性激素對乳腺組織的影響導致男性乳房發育、乳房疼痛。螺內酯介導的乳房發育或乳房疼痛與劑量相關，RALES試驗中螺內酯組乳房發育或乳房疼痛的發生率為10%，對照組為1%。本研究中乳房發育或乳房疼痛的發生率為2.9%，較既往研究低，考慮可能與螺內酯用量較小，≥75歲老年患者對乳房發育或乳房疼痛的敏感性差有關。

本研究中1例患者因腹瀉而停用螺內酯。螺內酯治療中腹瀉的發生可能與螺內酯抑制胃腸道Na+-K+的交換有關。

本研究尚有一些不足，如作為藥物不良反應的發現研究，本研究的病例數相對較小;試驗中的患者接受了較實際門診患者更加嚴格的監測(包括血液監測);隨著年齡的增長，≥75歲患者血肌酐水平往往不能完全反映患者真正的腎功能情況，這時腎小球濾過率更能反映患者真正的腎功能，EMPHASIS-HF試驗即選擇了腎小球濾過率作為評價腎功能的指標，但在臨床實踐中很少心血管臨床醫生應用腎小球濾過率評價腎功能，為了更接近臨床實際我們選擇了血肌酐作為評估腎功能的指標。雖有眾多不足，但我們的研究證實了門診≥75歲老年患者在嚴格監測血鉀和腎功能的情況下，應用小劑量的螺內酯是安全的，且顯著減少低鉀血癥的發生。

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