電子止吐儀聯(lián)合鹽酸帕洛諾司瓊預(yù)防高致吐化療藥物所致急性胃腸道反應(yīng)的研究

劉 君，肖 揚(yáng)，劉陽(yáng)晨，黃新恩，郭建雄，魏 巍

(江蘇省泰興市人民醫(yī)院，江蘇 泰興 225400)

電子止吐儀聯(lián)合鹽酸帕洛諾司瓊預(yù)防高致吐化療藥物所致急性胃腸道反應(yīng)的研究

劉 君，肖 揚(yáng)，劉陽(yáng)晨，黃新恩，郭建雄，魏 巍

(江蘇省泰興市人民醫(yī)院，江蘇 泰興 225400)

目的觀察電子止吐儀聯(lián)合鹽酸帕洛諾司瓊預(yù)防高致吐化療藥物所致急性胃腸道反應(yīng)的療效。方法將120例接受高致吐化療藥物治療的患者隨機(jī)分為2組：試驗(yàn)組60例應(yīng)用電子止吐儀聯(lián)合鹽酸帕洛諾司瓊，對(duì)照組60例應(yīng)用帕洛諾司瓊。觀察和記錄2組自化療開(kāi)始到化療結(jié)束24h內(nèi)惡心、嘔吐的發(fā)生情況。結(jié)果試驗(yàn)組和對(duì)照組嘔吐反應(yīng)完全控制率分別為40%，35%，2組大致相當(dāng)(P>0.05)；有效率分別為95%，78%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。試驗(yàn)組和對(duì)照組惡心反應(yīng)在完全控制率分別為37%，30%，2組大致相當(dāng)(P>0.05)；有效率分別為90%，77%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論電子止吐儀聯(lián)合鹽酸帕洛諾司瓊預(yù)防高致吐化療藥物所致急性胃腸道反應(yīng)優(yōu)于單用鹽酸帕洛諾司瓊，可作為防治高致吐化療藥物所致急性期嘔吐的常規(guī)措施。

電子止吐儀；帕洛諾司瓊；化療；惡心；嘔吐

化療目前仍然是降低早中期惡性腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率、控制晚期惡性腫瘤的有效方法之一，而化療所致的惡心、嘔吐(chemotherapy-inducednauseaandvomiting，CINV)是化療過(guò)程最常見(jiàn)的胃腸道不良反應(yīng)，特別是那些接受高致吐化療藥物治療的患者，惡心、嘔吐發(fā)生率達(dá)90%以上，反復(fù)、持續(xù)的惡心、嘔吐不僅使患者產(chǎn)生難以忍受的痛苦，而且使患者對(duì)化療產(chǎn)生恐懼心理，甚至拒絕接受化療，導(dǎo)致化療無(wú)法順利進(jìn)行，影響療效。因此，有效控制化療患者的嘔吐，對(duì)保證化療計(jì)劃的順利實(shí)施具有重要意義。鹽酸帕洛諾司瓊是一種新型高選擇性、高親和性5-HT3受體拮抗劑，具有療效高、毒副作用小、半衰期長(zhǎng)(約40h)、用藥劑量小等特點(diǎn)而備受關(guān)注。但是臨床在使用鹽酸帕洛諾司瓊預(yù)防高致吐化療藥物所致急性惡心、嘔吐時(shí)，仍然有部分患者出現(xiàn)較嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)，甚至導(dǎo)致化療中斷。電子止吐儀是一種新型體外經(jīng)皮神經(jīng)電刺激性治療儀，它可以通過(guò)發(fā)出特定頻率的低頻脈沖，減少胃腸組織、腦組織中5-HT3的釋放，從而防止惡心、嘔吐的發(fā)生。本院于2013年6月—2014年3月完成電子止吐儀聯(lián)合鹽酸帕洛諾司瓊預(yù)防高致吐化療藥物所致急性胃腸道反應(yīng)的臨床試驗(yàn)，現(xiàn)將觀察結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇上述時(shí)期在我院腫瘤內(nèi)科住院，需要接受含順鉑、阿霉素、表阿霉素等高致吐化療藥治療的惡性腫瘤患者120例，病種不限，年齡23～74歲，所有病例經(jīng)CT、MRI、手術(shù)、細(xì)胞學(xué)和/或病理組織學(xué)及其他特殊檢查明確診斷；化療前血常規(guī)、肝腎功能正常；化療前24h無(wú)惡心、嘔吐以及未使用其他止吐藥物；情緒穩(wěn)定，近期(1個(gè)月內(nèi))未發(fā)生過(guò)其他重大個(gè)人或家庭事件。排除有明確腫瘤腦轉(zhuǎn)移者及顱內(nèi)高壓癥、癲癇患者，各種原因引起的消化道梗阻所致的病理性嘔吐者，孕婦及哺乳期婦女，存在化療禁忌證者，對(duì)金屬接觸過(guò)敏者，腕部佩戴部位皮膚破損者，佩戴心臟起搏器、體內(nèi)血糖儀或人工耳蝸等植入性或外用醫(yī)療器械者。按照入組先后順序以1∶1的比例隨機(jī)分配到對(duì)照組與試驗(yàn)組，2組一般情況具有可比性。

1.2治療方法 對(duì)照組：化療前30min予鹽酸帕洛諾司瓊注射液(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，0.25mg/支)0.25mg加用生理鹽水稀釋至20mL靜脈注射，時(shí)間不少于5min。試驗(yàn)組：化療前30min予鹽酸帕洛諾司瓊注射液0.25mg加用生理鹽水稀釋至20mL，靜脈注射，時(shí)間不少于5min；化療前30min同時(shí)在輸液對(duì)側(cè)手腕部佩戴、使用法羅適電子止吐儀(昆明法羅適科技有限公司)，使用至化療結(jié)束24h，根據(jù)個(gè)人的具體使用情況及舒適程度自行調(diào)節(jié)檔位(共5檔)，儀器背面的2個(gè)金屬板應(yīng)緊貼腕部在橈側(cè)腕屈肌和掌長(zhǎng)肌之間距離遠(yuǎn)側(cè)腕橫紋2～3cm處的腕部正中位置，使用前確保鋰電池完全充電。

1.3觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)

1.3.1嘔吐程度 0度：無(wú)嘔吐(無(wú)論有無(wú)惡心)；Ⅰ度：1～2次嘔吐；Ⅱ度：3～5次嘔吐，Ⅲ度：嘔吐5 次以上。有效例數(shù)以0度例數(shù)+Ⅰ度例數(shù)計(jì)算。

1.3.2惡心程度分級(jí) 0級(jí)：無(wú)變化；Ⅰ級(jí)：食欲下降但進(jìn)食量無(wú)明顯減少，進(jìn)食習(xí)慣及食物種類(lèi)物改變；Ⅱ級(jí)：進(jìn)食量明顯減少；Ⅲ級(jí)：幾乎不能進(jìn)食，需要靜脈補(bǔ)液。有效率=(0級(jí)例數(shù)+Ⅰ級(jí)例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。數(shù)據(jù)資料采用百分比描述，2組惡心、嘔吐控制率的變化采用2檢驗(yàn)，P<0.05認(rèn)為所檢驗(yàn)的差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1嘔吐控制情況 在化療急性期，2組嘔吐反應(yīng)在完全控制率比較大致相當(dāng)(P>0.05)，有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 2組對(duì)急性嘔吐控制情況比較 例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.22組惡心控制情況 2組惡心反應(yīng)完全控制率比較大致相當(dāng)(P>0.05)，有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組對(duì)惡心程度控制情況比較 例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.3不良反應(yīng) 本研究中一些患者出現(xiàn)了止吐藥相關(guān)不良反應(yīng)(頭痛、頭昏、眩暈、腹瀉、便秘等)，但反應(yīng)程度較輕(≤Ⅱ度)，且2組之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因?yàn)橥瑫r(shí)使用了抗腫瘤藥、地塞米松、抑酸藥、保肝藥等，患者及觀察者難以判斷相關(guān)不良反應(yīng)是否與電子止吐儀、止吐藥物相關(guān)。所有觀察對(duì)象均未出現(xiàn)臨床嚴(yán)重不良反應(yīng)，也沒(méi)有患者因不良反應(yīng)而終止治療。

3 討 論

根據(jù)2014美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)止吐治療指南，高致吐藥物包括卡氮芥(>250mg/m2)、順鉑、阿霉素(≥60mg/m2)、達(dá)卡巴嗪、環(huán)磷酰胺(>1 500mg/m2)、表阿霉素(>90mg/m2)、異環(huán)磷酰胺[≥2g/(m2·d)]、鏈脲菌素等藥物，而阿霉素、環(huán)磷酰胺聯(lián)合使用時(shí)亦存在高致吐風(fēng)險(xiǎn)，嘔吐風(fēng)險(xiǎn)達(dá)90%以上。化療藥導(dǎo)致嘔吐的機(jī)制目前尚未完全闡明，但已明確指出了5-羥色胺(5-HT)在CINV中的重要作用[1]，化療藥物及其代謝產(chǎn)物刺激消化道黏膜，引起黏膜嗜鉻細(xì)胞釋放5-羥色胺3(5-HT3)，并作用于小腸的5-HT3受體，經(jīng)迷走神經(jīng)傳至化學(xué)感受觸發(fā)帶(CTZ)，再激活嘔吐中樞引起嘔吐；另外代謝產(chǎn)物還可經(jīng)血流刺激位于延髓網(wǎng)狀組織和CTZ內(nèi)的受體，如多巴胺受體、血清素受體，特別是5-HT3受體而引起嘔吐。而5-HT3受體拮抗劑主要通過(guò)阻斷消化道黏膜內(nèi)傳入迷走神經(jīng)末梢的5-HT3受體，從而對(duì)CINV有明顯的控制作用[2]。

化療引起的惡心、嘔吐可以分為急性、延遲性和預(yù)期性3類(lèi)[3]，急性惡心嘔吐指給予化療藥物24h以?xún)?nèi)發(fā)生的惡心、嘔吐，通常在治療后5～6h達(dá)到高峰，可持續(xù)18h，然后或停止嘔吐或轉(zhuǎn)變?yōu)槁詯盒摹I吐，該類(lèi)型惡心、嘔吐程度常最為嚴(yán)重。遲發(fā)性惡心、嘔吐指在給予化療藥物24h后出現(xiàn)的惡心、嘔吐。其中40%～50%發(fā)生于化療后24～48h[4]，有時(shí)可持續(xù)5～7d，其嚴(yán)重程度多較急性惡心、嘔吐輕，但持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，對(duì)患者營(yíng)養(yǎng)狀況及生活質(zhì)量影響較大。美國(guó)NCI的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明約有75%的腫瘤患者會(huì)發(fā)生急性CINV(0～24h)，約有90%的患者會(huì)發(fā)生遲發(fā)性CINV(25～120h)。

80年代中期至今，相繼開(kāi)發(fā)了多種高選擇性5-HT受體拮抗劑，并逐漸發(fā)展成為治療CINV的主流用藥，代表藥有格拉司瓊、昂丹司瓊、托烷司瓊、雷莫司瓊等，由于半衰期短，親和力不高，嘔吐難以完全控制。鹽酸帕洛諾司瓊是一種高效的、具有選擇性的第二代5-HT3受體拮抗劑，與5-HT3受體結(jié)合的親和力比昂丹司瓊強(qiáng)約100倍[5]。鹽酸帕洛諾司瓊的血漿清除半衰期較長(zhǎng)，約40h[6]，明顯長(zhǎng)于此類(lèi)中的其他拮抗劑。因此止吐作用持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，一次給藥作用持續(xù)時(shí)間可達(dá)6d[7]，能在一定程度上有效控制化療引起的惡心嘔吐等胃腸道癥狀，有利于改善患者生活質(zhì)量，提高治療依從性，但是有研究顯示對(duì)急性嘔吐控制率僅為79.7%，略高于托烷司瓊的75.8%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[8]，國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)[9]亦獲得相似的結(jié)果。

電子止吐儀是一種新型體外經(jīng)皮神經(jīng)電刺激性治療儀，它是一種外觀類(lèi)似手表的電脈沖發(fā)生器，使用時(shí)佩戴在手腕部，儀器背面的兩個(gè)金屬板應(yīng)緊貼腕部在橈側(cè)腕屈肌和掌長(zhǎng)肌之間距離遠(yuǎn)側(cè)腕橫紋2～3cm處的腕部正中位置，它可以通過(guò)發(fā)出特定頻率的低頻脈沖并通過(guò)腕部的正中神經(jīng)到達(dá)大腦皮質(zhì)的高級(jí)中樞，它們會(huì)調(diào)節(jié)來(lái)自各種生物和物理通道的導(dǎo)致神經(jīng)性嘔吐的信號(hào)，同時(shí)也會(huì)調(diào)節(jié)往返于胃部的迷走神經(jīng)信號(hào)，阻止或者延緩大腦向胃部傳輸嘔吐信號(hào)并減緩胃部異常蠕動(dòng)的頻率。電子止吐儀能夠明顯減少胃腸組織、腦組織中5-HT3的釋放，同時(shí)明顯下調(diào)5-HT3受體，從而通過(guò)外周和中樞兩個(gè)途徑抑制嘔吐中樞的興奮性；此外，儀器還能降低血、胃及腦組織中SP物質(zhì)同時(shí)阻斷NK1受體，可以從配體和受體兩個(gè)方面降低對(duì)嘔吐中樞的興奮性，從而防止惡心、嘔吐的發(fā)生[10]。另外，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，內(nèi)關(guān)穴位于前臂掌側(cè)，腕橫紋上2寸,掌長(zhǎng)肌肌腱與橈側(cè)腕屈肌肌腱之間，內(nèi)關(guān)穴最早見(jiàn)于《靈樞·經(jīng)脈》篇：“手心主之別,名曰內(nèi)關(guān),去腕2寸出于兩筋之間。”內(nèi),指內(nèi)面；關(guān),指關(guān)口。內(nèi)關(guān)屬手厥陰心包經(jīng),可主治胃痛、惡心、嘔吐等[11]。通于任脈,會(huì)于陰維,是臨床常用的要穴。通過(guò)止吐儀適當(dāng)頻率刺激內(nèi)關(guān)穴使上、中、下三焦氣體通暢,胃氣下降,達(dá)到治療惡心、嘔吐的作用[12-13]。刺激的同時(shí)患者配合緩慢深呼吸還可以起到轉(zhuǎn)移注意力,緩解患者焦慮情緒的功效。

本研究結(jié)果顯示，在化療急性期，惡心、嘔吐反應(yīng)控制有效率試驗(yàn)組均高于對(duì)照組，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在完全控制率上，2組雖然無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，試驗(yàn)組亦明顯高于對(duì)照組，說(shuō)明電子止吐儀與帕洛諾司瓊聯(lián)合使用控制化療急性期惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，要明顯優(yōu)于單獨(dú)使用帕洛諾司瓊。其緣由可能與二者的作用機(jī)制有關(guān)，鹽酸帕洛諾司瓊是新一代5-HT3受體拮抗劑，通過(guò)與5-HT3受體結(jié)合發(fā)揮作用，而電子止吐儀通過(guò)特定頻率的低頻脈沖刺激高級(jí)中樞，并減少胃腸組織、腦組織中5-HT3的釋放，從而通過(guò)外周和中樞兩個(gè)途徑抑制嘔吐中樞的興奮性，二者之間存在協(xié)同作用，明顯增強(qiáng)了止吐效果。而在毒副反應(yīng)方面，本研究結(jié)果顯示，在使用鹽酸帕洛諾司瓊的同時(shí)佩戴電子止吐儀，毒性反應(yīng)與單用鹽酸帕洛諾司瓊相似，最常見(jiàn)的為便秘、頭痛、乏力和腹脹等，多為Ⅰ、Ⅱ度，未見(jiàn)Ⅲ度以上毒性反應(yīng)，而且出現(xiàn)的上述毒副反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后均可緩解，部分患者未行治療也可自行緩解。

綜上所述，電子止吐儀聯(lián)合鹽酸帕洛諾司瓊預(yù)防高致吐化療藥物所致急性胃腸道反應(yīng)的療效確切，在控制有效率方面明顯優(yōu)于單用鹽酸帕洛諾司瓊，良好的嘔吐控制保證了化療的順利進(jìn)行，可作為防治高致吐化療藥物所致急性期嘔吐的常規(guī)措施，值得在臨床上推廣應(yīng)用。但是在高致吐化療藥物所致延遲性和預(yù)期性嘔吐控制方面療效如何，值得在今后的臨床工作中進(jìn)一步研究。

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10.3969/j.issn.1008-8849.2015.27.014

R818.051

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1008-8849(2015)27-3001-03

2014-03-10