胰島素對老年糖尿病患者氧化應激影響的研究進展

姚志靈 陳亮 劉文浩

胰島素對老年糖尿病患者氧化應激影響的研究進展

姚志靈 陳亮 劉文浩

氧化應激在糖尿病發生發展中發揮著重要作用。胰島素不僅能控制血糖, 還能改善胰島β細胞的功能, 降低糖尿病患者氧化應激狀態, 尤其對于老年糖尿病患者, 能延緩糖尿病并發癥的發生及降低心血管事件。本文就胰島素及其類似物對老年糖尿病患者氧化應激的影響進行綜述。

胰島素；老年糖尿病；氧化應激

糖尿病的患病率在全球范圍呈不斷上升趨勢, 給患者造成很大的經濟和心理負擔, 降低了生活質量。完善糖尿病患者的治療、減少糖尿病并發癥的發生率和死亡率成為治療的首要目標。糖尿病患者體內存在較高的氧化應激狀態, 胰島素及其類似物的應用能減輕氧化應激損傷、延緩糖尿病并發癥的發生。

1 氧化應激的特點

氧化應激［1］是指體內活性分子例如活性氧簇(reactive oxygen species, ROS)等生成過多和(或)清除減少, 打破了氧化與抗氧化之間的平衡。正常生理狀態下, 機體自由基的生成和清除維持在相對穩定狀態, 葡萄糖和脂等物質在線粒體代謝過程中產生少量ROS, 可殺死有害微生物、調節免疫力及合成重要的生命物質, 但當蛋白質發生非酶促反應或脂質過氧化反應的過程中產生大量ROS, 且抗氧化酶的活性下降、對氧自由基清除作用減弱時, 就會使ROS在體內蓄積過多,形成氧化應激, 損傷機體組織細胞, 這與動脈粥樣硬化及糖尿病的發生發展都密切相關［2］。

2 糖尿病患者氧化應激的特點

Gohel等［3］認為氧化應激和炎癥是糖尿病重要組成部分,與血糖控制不達標、病程延長及并發癥的產生有關。氧自由基主要通過以下幾種途徑損傷胰島β細胞引發糖尿病［4］：① 氧化應激產生大量的ROS可以直接攻擊胰島β細胞膜中的多不飽和脂肪酸, 產生過多有細胞毒性的脂質過氧化物,影響細胞膜正常生理功能；②胰腺十二指腸同源盒(PDX-1)是一種在胰腺中特異性表達的轉錄因子, 負責調控胰腺的分化發育、胰島β細胞胰島素基因的轉錄, ROS可使 PDX-1合成下降, 降低胰島素基因的轉錄, 減少胰島素合成和釋放；③氧自由基作為信號分子激活一些應激敏感通路, 調節相關因子的表達, 誘導胰島β細胞的凋亡；④長期高血糖負荷會使機體通過線粒體途徑產生過量的 ROS, 干擾胰島素信號轉導, 引起外周組織對胰島素的抵抗；⑤3-磷酸甘油醛脫氫酶(GAPDH)是線粒體電子呼吸鏈中參與ATP合成的一種必需酶, ROS可明顯降低GAPDH的活性, 致使ATP合成不足,使葡萄糖刺激的胰島素第一時相分泌減少, 這也是糖尿病及其并發癥的基本病理機制［5］。

Ren CJ等研究發現內質網應激可能是長期高血糖誘導糖促胰島素受損的重要機制, 而氧化應激在損害胰島β細胞活力上顯得更為重要。Modak等［6］認為, 控制高血糖能改善氧化應激的特性, 實際上是提高了細胞抗氧化應激的能力。細胞和體外組織模型［7］顯示氧化應激與胰島素抵抗的發展有因果關系。Liu等［8］的研究表明, 在預防胰島素抵抗方面,減少廣泛存在的氧化損傷可能比改善線粒體功能更加適用。細胞和動物試驗［9］表明, 氧化應激可能在2型糖尿病患者胰島β細胞功能不全和胰島素抵抗中起主要破壞作用, 使胰島素的合成及分泌減少, 而胰島素的絕對或相對不足又進一步加重自由基代謝紊亂, 形成惡性循環。因此盡早打斷上述惡性循環, 恢復胰島素敏感性及胰島β細胞功能, 對延緩糖尿病病情進一步的惡化至關重要。

3 胰島素對糖尿病患者氧化應激的影響

外源性胰島素除具有降糖作用外, 還有顯著的抗炎效果, 能改善胰島素抵抗、保護胰島β細胞以及顯著的抗動脈粥樣硬化, 并減少氧自由基對靶器官的損害。胰島素可以通過調整抗氧化酶的濃度抑制氧化應激, 也可能通過抑制NADPH氧化酶的表達直接抑制脂質過氧化［10］。

使用胰島素對2型糖尿病患者進行降糖治療, 隨著時間推移可以降低氧化應激。陶松桔等［11］研究證實, 短期胰島素泵強化治療與傳統的胰島素治療相比, 除了能有效而平穩的降低血糖水平, 緩解對胰島β細胞的高糖毒性作用, 還可以增加超氧化物歧化酶(SOD)水平, 減少全身炎癥反應事件的產生。Monnier等［12］通過采用短期速效胰島素與長效胰島素聯合治療初診2型糖尿病患者, 結果發現, 對于初診2型糖尿病患者, 胰島素不僅能很好的控制血糖, 還能有效修復和改善胰島功能, 降低氧化應激水平。趙國莉等［13］的研究表明, 通過胰島素泵皮下連續注射法(CSII)模擬生理性胰島素分泌模式, 可以快速控制血糖, 同時還可以抑制脂肪分解, 減輕糖毒性和脂毒性對胰島β細胞功能和胰島素敏感性的損害。隨著胰島β細胞功能的改善, 體內抗氧化劑SOD的含量也隨之增加, 也就是說氧化應激得到了一定程度的改善。

另有研究［14］顯示：胰島素引發的低血糖中, 抗氧化能力、總硫醇濃度、SOD活力隨著胰島素誘發的低血糖而下降。由此可見, 胰島素對糖尿病患者體內的氧化應激狀態的影響并非是單純有益的, 當胰島素誘發低血糖時, 可以加重氧自由基對組織的損傷。只有在不引起患者低血糖的情況下, 才能使患者獲益。

4 小結

氧自由基可通過多種方式和途徑損傷胰島β細胞和(或)誘發胰島素抵抗, 在糖尿病的發生發展中起著重要作用。糖尿病是冠心病的獨立危險因素, 冠心病與糖代謝異常有著非常密切的關系。研究發現非糖尿病的血糖代謝異常和糖尿病均可加重老年冠心病患者冠狀動脈病變的范圍和嚴重程度［15］。糖尿病早期胰島β細胞的損傷是可以逆轉的, 因此,早期診斷糖代謝異常并及時干預對于預防大血管事件尤為必要。老年糖尿病患者病情發現晚、病程長、胰島細胞功能差、并發癥多, 臨床上往往很難達到滿意的治療效果。研究表明,胰島素強化治療對于老年糖尿病患者來說, 顯著改善胰島β細胞功能, 并有效降低微血管及大血管并發癥［16］。但是, 老年糖尿病患者由于自身疾病的特點, 血糖波動幅度大, 容易發生低血糖。因此, 理想的治療方案應是在良好控制血糖的基礎上減少低血糖的發生率, 同時減輕氧化應激損傷。對于初診2型糖尿病患者早期應用胰島素及其類似物可以最大程度的減輕糖尿病患者體內的氧化應激狀態, 延緩糖尿病并發癥的發生, 降低心血管事件的發生風險［17］。此外, 臨床上對于血糖偏高的初診2型糖尿病患者, 除了要積極降糖、降脂外, 還應該使用抗氧化劑如維生素C、維生素E保護胰島β細胞。目前, 胰島素及其類似物減輕氧化應激反應的具體機制尚未研究徹底, 有待于進一步探索。

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Research progress in influence of insulin on oxidative stress in senile diabetes mellitus patients

YAO Zhi-ling, CHEN Liang, LIU Wen-hao.
Weifang Medical University, Weifang 261041, China

Oxidative stress plays an important role in occurrence and progression of diabetes mellitus.Insulin can not only control blood glucose, but also improve pancreatic β cell function and reduce oxidative stress in diabetes mellitus patients.Moreover, it can suspend occurrence of diabetic complications and reduce cardiovascular events in senile diabetes mellitus patients.This paper provided a summary for influence of insulin and its analogue on oxidative stress in senile diabetes mellitus patients.

Insulin; Senile diabetes mellitus; Oxidative stress

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.26.205

2015-04-20］

山東省濰坊市衛生局科研項目(項目編號：2011075)

261041 濰坊醫學院(姚志靈 劉文浩)；濰坊市人民醫院保健二科(陳亮)

陳亮