尿酸性腎結石發病機制的研究進展

許金梅 唐瑩瑩 郭 敏 李 明 趙青松 陳 娟 成志鋒

哈爾濱醫科大學附屬第四醫院內分泌科，黑龍江哈爾濱 150001

近年來腎結石發病率明顯升高，其中尿酸性腎結石占有很大比例，僅次于鈣鹽結石。在中國尿酸性腎結石發病率占腎結石發病率的8%～10%。約20%的原發性痛風患者合并尿酸性腎結石，而繼發性痛風可達40%[1]；在美國尿酸性腎結石約占全部腎結石的10%，并且存在地域與種族差異[2]；日本尿酸性腎結石所占比例約為16%[3]；德國尿酸性腎結石所占比例約為25%[4]；中東部國家的尿酸性腎結石占比要高得多，例如以色列的比例約為40%[2]。雖然尿酸性腎結石的發病率存在全球差異性，但是其發病率均處于逐年升高的階段，給患者帶來的危害很大。因此對于尿酸性腎結石的研究是十分必要的。目前為止尿酸性腎結石的發病機制尚未完全揭示。致使尿酸性腎結石形成的病理生理學機制有許多，可能包括先天性、獲得性及特發性[5]。高尿酸尿癥、低尿量、持續低尿液pH值是已明確的造成尿酸性腎結石的危險因素[6]。幾乎所有尿酸性腎結石的患者都有持續性酸性尿，有一部分患者有高尿酸尿癥[7]。近期出現了大量關于尿酸性腎結石與ZNF365基因以及代謝綜合征等相關性的研究，這使尿酸性腎結石的發病機制被進一步了解，為今后的研究提供了重要的思路。

1 高尿酸尿癥

高尿酸尿癥定義為尿液的尿酸排泄超過700 mg/d[8]。眾所周知尿酸是嘌呤代謝的終產物，主要由腎臟近端小管分泌[9]。尿酸是爬行動物和鳥類排泄多余氮的一種形式，對于低等哺乳動物來說尿酸僅是尿液代謝的一種終產物，并且由尿素酶轉化成尿囊素后排出體外。雖然在進化過程中高等靈長類動物，包括人類，由于缺失了這種酶，而導致相對尿酸水平升高，但這一變化有利于其生存與進化。與此同時，這種情況同時也成為了痛風以及尿酸性腎結石等疾病的最初階段[10]。各種遺傳因素與環境因素的改變均會增加尿液尿酸的排泄。尿酸轉運體URAT1變異會導致腎性少尿，而腎性少尿與低血漿尿酸水平及尿酸鹽清除增加有關[8，11]。先天性代謝綜合征與尿酸的過度產生，繼發性高尿酸血癥以及高尿酸尿癥均相關。高尿酸尿癥也發生于一些罕見的遺傳性酶代謝異常性疾病，例如Lesch-Nyhan綜合征、糖原累積病等[12]。飲食不均衡（高嘌呤飲食）和一些藥物（如洛沙坦、丙磺舒和高劑量的水楊酸鹽等）的使用會導致尿酸過度排泄，從而阻礙了腎小管對于尿酸的重吸收并且增加了嘌呤的分解[13-14]。事實上，如果尿酸沒有達到一定水平并且在機體沒有出現低尿液pH值時，高尿酸尿癥也不足以導致尿酸性腎結石的產生。

2 低尿量

低尿量（尿量＜2000 mL/d）增加了尿液中構成腎結石的成分的飽和度，從而導致導致腎結石的形成，其中包括尿酸性腎結石[15]。由于尿酸的溶解度是有限的，高濃度尿酸鹽可以導致尿酸鹽沉積。任何形式的尿量減低，例如大量出汗、慢性腹瀉等都可能會導致尿酸性腎結石的形成[11，16]。

3 持續低尿液pH值

過度酸性尿是尿酸性腎結石形成的最重要的機制。酸性環境促使更多的尿酸鹽變成相對不溶解的尿酸，從而導致尿酸沉積。24 h尿液pH值＜5.5是尿酸性腎結石形成的最主要的原因，尿酸性腎結石患者尿液的尿酸排泄可以在正常的范圍內[17-18]。當尿液pH值＜5.5時，尿酸?尿酸鹽+H+（尿酸pKa=5.5）這一平衡將向左移動，增加尿酸濃度，減少尿酸鹽，而尿酸是相對不溶解的，所以這一變化會導致更多的尿酸沉積。

研究表明導致酸性尿的條件包括堿流失（例如慢性腹瀉），尿酸生成增加或者內源性生成的以及通過腸道攝入的酸性飲食[19]。腹瀉會導致碳酸氫鹽的流失，從而致使尿液酸化，同時腹瀉還會通過減少尿容量及增加尿飽和度進一步導致結石的形成[20]。同樣的，劇烈運動會產生的大量乳酸，并且排汗也會導致尿液pH值的降低[21]。含有大量動物蛋白的飲食會增加人體酸負荷，從而導致尿液酸度增加而引發高尿酸尿癥[19]。與此同時，酸性尿也與原發性痛風相關。1976年，Yu等[22]發現痛風患者中無論有無腎結石，其92%以上尿液pH值均低于5.6。關于痛風患者的研究發現合并結石患者的尿液pH值的平均值為5.4，未合并結石患者的尿液pH值的平均值為5.6[23]。然而還有許多尿酸性腎結石患者不屬于這些類別，因此被稱為特發性尿酸性腎結石（IUAN），之前被稱為“痛風體質”。

4 ZNF365基因對于尿酸性腎結石的影響

2001年，Ombra等[24]首次在撒丁島人群中發現ZNF365基因與尿酸性腎結石的發病相關。而之前人們普遍認為尿酸性腎結石的形成是受飲食與環境因素共同影響的，自此之后關于尿酸性腎結石與遺傳因素相關聯的研究陸續增多。2003年，Gianfrancesco等[25]再次在塔拉納人群中證明了ZNF365基因與尿酸性腎結石的關系。2004年，Maalouf等[14]在美國人群中驗證了ZNF365基因與尿酸性腎結石之間的關系。2005年，Fernando-Gianfrancesco[26]研究人類基因組序列時也發現位于10q21-q22染色體的一個位點突變與尿酸性腎結石的形成密切相關，即ZNF365基因的位點突變。時至今日，國內外專家陸續驗證了尿酸性腎結石與遺傳因素密切相關。

據文獻描述ZNF365基因位于10q21-q22，與尿酸性腎結石相關[27-28]。ZNF365基因，分為15個外顯子，跨度為300 kb，編碼至少 4 種蛋白質（407、333、462 和 216 氨基酸），其中1種蛋白質與尿酸性腎結石形成有關。單核苷酸Ala62Thr突變使第12外顯子錯譯，與尿酸性腎結石的形成相關，同時Ala62Thr修飾蛋白質二級結構與尿酸性腎結石的發病機制相關。然而ZNF365基因編碼的蛋白質是否影響尿液pH值以及尿酸的生理功能仍不清楚。但是這為今后對于尿酸性腎結石發病機制的進一步研究奠定了基礎。

5 代謝綜合征對于尿酸性腎結石的影響

2011年，Maalouf[27]研究發現代謝綜合征與尿酸性腎結石的形成密切相關。2013年，Mosli等[29]研究表明尿酸性腎結石與肥胖，2型糖尿病及代謝綜合征存在必然的聯系。據統計2型糖尿病患者合并尿酸性腎結石的比例要遠高于其他人群[30]，而肥胖人群也具有較高的尿酸性腎結石發病率[31]。研究表明高BMI與2型糖尿病是尿酸性腎結石的獨立危險因素[31]，而肥胖、胰島素抵抗、高血壓以及高脂血癥統稱為代謝綜合征[32]。2013年，Kim等[33]研究發現尿酸性腎結石與高血壓密切相關。近期研究表明很大比例的尿酸性腎結石患者都合并不同程度的代謝綜合征。

研究表明代謝綜合征的患者與非代謝綜合征的患者相比，無論在是否控制飲食及酸攝入量的情況下都存在低尿液pH值[34]。代謝綜合征與嚴重的尿酸性腎結石相關聯，并且降低尿酸的排泄[35]。2型糖尿病患者因胰島素抵抗會導致尿液酸化從而降低尿液pH值，因此促進尿酸性腎結石的形成。肥胖也會降低尿液pH值并且增加鈣鹽、草酸鹽以及尿酸的排泄，從而導致尿酸性腎結石的形成[36-37]。目前認為胰島素抵抗及肥胖導致過度酸性尿的機制有兩種，即增加尿酸凈分泌量以及通過減少尿液中氨的分泌從而破壞尿液緩沖系統。最新的觀點認為這些變化與腎臟胰島素表達改變相關聯[38]。

綜上所述，由于尿酸性腎結石的發病率逐年升高，并且給患者帶來極大的痛苦，因此應重視這一疾病。大量研究新近發現ZNF365基因與尿酸性腎結石的形成密切相關。代謝綜合征在尿酸性腎結石形成過程中也起了重要的作用。這為進一步的防治工作提供了重要線索。目前主要治療尿酸性腎結石的手段包括堿化尿液，黃嘌呤氧化酶抑制劑，低嘌呤飲食，大量飲水以及手術治療[39-40]。更深層次的研究仍需進行以便進一步完善尿酸性腎結石的防治工作，并且可以做到預防為主，治療為輔。尿酸性腎結石最初被認為是一種由于過度酸性尿導致的尿酸在尿路沉積的疾病。通過過去幾十年的研究，從尿酸性腎結石的流行病學、病理生理學、診斷及治療等多個方面對其進行了闡述，發現尿酸性腎結石不單純是一種獨立的尿酸代謝異常性疾病，而是一種與遺傳因素及代謝因素均相關的復雜疾病。目前仍有許多相關機制尚未揭示，因此對于尿酸性腎結石的研究仍是十分必要的，以達到更好的理解、預防及治療尿酸性腎結石。

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