H型高血壓與心腦血管疾病關系的研究進展

譚志輝

右江民族醫學院附屬醫院心內科，廣西百色533000

H型高血壓與心腦血管疾病關系的研究進展

譚志輝

右江民族醫學院附屬醫院心內科，廣西百色533000

高血壓伴同型半胱氨酸（Hcy）增高即H型高血壓在臨床上很常見，高血壓與高Hcy（HHcy）共存時可使心腦血管疾病的風險顯著增加。本研究對Hcy代謝、引起Hcy增多的因素、H型高血壓與心腦血管疾病關系及HHcy治療的研究進展進行綜述。

H型高血壓；同型半胱氨酸；心腦血管疾病

目前我國有2億高血壓患者并且發病率逐年上升，高血壓伴同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）增高在臨床上很常見，我國大型的臨床資料顯示：75%高血壓患者伴Hcy增高［1］。Mends等［2］發現Hcy水平超過18mol/L者，其患高血壓的危險性可增高幾乎3倍，最新的《中國高血壓防治指南》將高Hcy（hyper-homocysteine，HHcy）即血漿Hcy≥10μmol/L作為高血壓患者影響心腦血管疾病預后的一種新的主要危險因素。美國在2011年的腦卒中一級預防指南中將HHcy作為預防腦卒中時可逆的潛在的危險因素［3］。目前將伴有Hcy≥10μmol/L的高血壓定義為H型高血壓［4］。因此，加強對H型高血壓的認識，是臨床工作者必須面對的問題。本研究對Hcy代謝、引起Hcy增多的因素、H型高血壓與心腦血管疾病關系及HHcy治療的研究進展進行綜述。

1 同型半胱氨酸的代謝

Hcy是一種含硫氨基酸，Hcy在細胞內代謝途徑有3條：①甲基化途徑：在肝臟中，由甜菜堿作為甲基供體，在甜菜堿Hcy甲基轉移酶的作用下甲基化生成蛋氨酸；在其他組織內由亞甲基四氫葉酸（MTHFR）催化生成的5-甲基4-氫葉酸作為甲基供體，在蛋氨酸合成酶及其輔助因子維生素B12作用下，再甲基化形成蛋氨酸。②轉硫化途徑：Hcy在胱硫醚β合成酶（CBS）的作用下與絲氨酸縮合成胱硫醚（這一過程需要維生素B6作為輔助因子），胱硫醚再轉化為半胱氨酸和α-酮丁酸，形成轉硫化途徑。③直接釋放到細胞外基質：該途徑是處理細胞內Hcy代謝的途徑之一，與細胞內蛋氨酸密切相關，當蛋氨酸濃度低時，蛋氨酸合成酶影促進Hcy的排出；濃度高時，CBS是Hcy排出的關鍵酶?？傊@3條代謝途徑中任何一個環節發生異常，都可導致Hcy增高。

2 影響Hcy增多的因素

2.1 遺傳因素

甲烯四氫葉酸還原酶（MTHFR）、胱硫醚縮合酶（CBS）、甲硫氨酸合成酶（MS）是遺傳因素中影響Hcy代謝的3種關鍵酶，其中每一種酶缺乏或活性降低均可導致HHcy血癥［5］：①MTHFR是參與葉酸循環的關鍵酶，MTHFR異常將阻礙Hcy再甲基化，致使Hcy增高。文獻報道，人類MTHFR基因最常見的基因突變位置是677位點C/T突變，突變后擷氨酸取代丙氨酸，使該酶活性明顯降低，形成HHcy血癥［6-7］。②CBS是轉硫途徑的關鍵酶，文獻報道CBS的基因突變時阻礙了CBS亞單位和血紅素5-磷酸吡哆醇的相互作用，影響Hcy的轉硫過程致使Hcy增高，這類患者Hcy濃度非常高，常在早年于全身大、中、小動脈中即發生嚴重的動脈粥樣硬化，最終致過早死亡［8］。③MS基因突變：MS是Hcy甲基途徑中的一個關鍵酶，突變后酶的耐熱性和活性都將大幅度降低，最終使Hcy的水平升高［9］。

2.2 營養、年齡與性別因素

Hcy代謝必需的輔助因子是維生素B6、維生素B12、葉酸，其缺乏能影響酶的活性及Hcy的代謝轉化，致Hcy水平升高［10］。Remacha［11］的研究結果顯示在HHcy和血栓栓塞患者中多數存在B族維生素不足的現象。血漿Hcy濃度與年齡呈正相關，其原因可能是機體對B族維生素的吸收功能隨著年齡增大而逐漸下降有關。一般情況年輕女性患HHcy的概率比男性低，而女性絕經后Hcy顯著升高，其原因可能與女性攝入葉酸的量比男性多，與女性雌性激素調節Hcy正常代謝有關［12］。

2.3 疾病、藥物與生活習性的影響

某些疾病和藥物如甲狀腺功能減退、腎功能衰竭、重度貧血、癌癥與避孕藥、左旋多巴等均可導致HHcy，其機制是這些疾病和藥物可阻滯葉酸的吸收或含硫氨基酸的正常代謝。此外，長期嗜酒可導致肝細胞蛋氨酸合成酶活性降低，從而造成HHcy。長期吸煙、進食咖啡、缺乏運動及精神因素也可引起HHcy，其原因尚不詳，有研究認為與HHcy的基因多態性改變有關［13］。

3 H型高血壓中HHcy致動脈粥樣硬化的機制

HHcy致動脈粥樣硬化的機制尚不十分明確，現許多學者認為其致病機制主要有如下4種：①使血管內皮細胞受損。②促進血管平滑肌細胞增殖。③HHcy與血脂產生協同作用。④增加血小板的黏附性與聚集性［14-16］。有學者認為高血壓和HHcy兩個危險因素在促進動脈粥樣硬化的發生與發展中相互促進，相互影響，形成惡性循環，加速了腦梗死及冠心病的發生［17］。

4 H型高血壓的危害

HHcy是心腦血管疾病的獨立影響因素，Eliyahu等［18］報道：H型高血壓患者腦卒中的發生概率與Hcy的濃度成正相關性。國外學者［19］行Meta分析后發現：Hcy每升高5μmol/L，腦卒中的風險增加59%，缺血性心臟病的風險增加33%；而Hcy每降低3μmol/L，腦卒中風險下降24%。高血壓與HHcy共存時心腦血管事件的風險顯著增加：一項前瞻性追蹤平均6年以上，調查對象達4萬人的臨床資料顯示，單純的高血壓及單純Hcy升高的患者出現腦卒中的風險分別為血壓和Hcy水平均正常者的3.6倍和8.2倍，而高血壓與HHcy共存時心腦血管事件的風險顯著增加至12.1倍［20］。最近的美國歷時10年臨床流行病學資料顯示：在經對12 000多例研究對象進行吸煙、飲酒、高脂血癥等相關因素的校正后，HHcy組較Hcy正常組更容易發生腦卒中（OR=1.52；95%CI1.01～2.29），如高血壓與HHcy共存時，男性發生腦卒中的風險增加12倍，而女性風險增加17倍［21］。

5 H型高血壓的治療

H型高血壓的命名強調了高血壓與HHcy的兩種嚴重的危險因素，所以在診治H型高血壓患者中控制血壓的同時更應關注并降低HHcy。針對降低HHcy的藥物治療主要有如下幾種：5.1 B族維生素（維生素B12、維生素B6、葉酸）由于B族維生素（維生素B12、維生素B6、葉酸）與Hcy的代謝有關，故目前治療H型高血壓的有效方法是補充B族維生素。在The Lancet的醫學雜志上中美科學家一致表示：補充葉酸能夠使Hcy下降20%以上，從而使腦卒中風險下降25%［22］。甲鈷胺是一種活性維生素B12制劑，在甲基轉移過程中起輔酶作用。有報道顯示，其可降低血漿Hcy水平，改善急性腦梗死患者預后［23］。Lobo等［24］和Chiara等［25］研究認為：葉酸聯合維生素B6、B12治療H型高血壓在預防腦卒中上療效更顯著，而且對男性的療效明顯優于女姓。馬來酸依那普利葉酸片（商品名“依葉”，深圳奧薩制藥有限公司）在治療H型高血壓方面有顯著的療效［1］。2007年Wang等［26］進行了一項薈萃分析，分析了8項隨機臨床試驗的16 000余例研究對象，結果顯示：補充葉酸能使腦卒中風險下降18%，但對減少心血管事件療效不確切。

5.2 基因治療

遺傳因素中代謝酶缺乏是HHcy形成的一個主要因素，因而對于遺傳因素所致的HHcy基因治療將是最有的效治療措施?，F該方法正處于研究階段。

5.3 甜菜堿

甜菜堿是作為甲基供體參與Hcy的再甲基化途徑。Steenge等［27］研究認為，空腹HHcy和蛋氨酸負荷的Hcy升高，都是誘發心血管病的危險因子，甜菜堿在降低空腹血漿Hcy濃度方面不如葉酸，但在減輕蛋氨酸負荷的Hcy方面明顯優于葉酸。Atkinson等［28］認為攝入富含甜菜堿的食物或補充甜菜堿能夠很好地降低蛋氨酸負荷試驗后Hcy的含量。

5.4 其他

程絲等［29］和李建華等［30］報道：阿托伐他汀、異黃酮、咖啡酸及山楂顆粒、半夏白術天麻湯等均有降低Hcy的作用。

6 小結

綜上所述，HHcy已證實是心腦血管疾病中很強的獨立危險因素［31-33］，高血壓和HHcy共存時即H型高血壓可使腦卒中及冠心病的風險顯著增加已成為不爭的事實，影響血漿Hcy濃度的因素以及致病機制相當復雜，有待更進一步的研究了解，控制血壓與降HHcy的聯合治療原則是防治心腦血管疾病的重要措施。目前除了B族維生素外，很多藥物治療HHcy的研究是小樣本的臨床研究，尚缺乏大規模、多中心雙盲對照的臨床研究來證實目前研究結果的可信度，再者治療后的遠期效果及停藥后有無反復的研究尚無報道，HHcy降低后腦卒中的風險明顯下降，而心血管事件的風險無下降，且原因未明。“依葉”等治療HHcy的藥物臨床報道較多，但尚未見這些藥物以地區、性別、民族及體型的個體化治療的研究報道。以上不足之處有待于將來不斷的研究和完善。

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Research progress of H type hypertension and disease of heart head blood-vessel

TAN Zhihui
Department of Cardiology Medicine,the Affiliated Hospital of Youjiang Medical College for Nationalities,Guangxi Zhuang Autonomous Region,Baise 533000,China

High blood pressure accompany increased homocysteine(Hcy)or H type hypertension is very common in clinic.High blood pressure and high homocysteine(HHcy)coexistence can promote a significantly increased risk of disease of heart head blood-vessel.In this paper,Hcymetabolism,causes of increased Hcy,H type hypertension and disease of heart head blood-vessel treatment HHcy,research progress are reviewed.

H type hypertension;Homocysteine;Disease of heart head blood-vessel

R341.1 [

]A [

]1673-7210（2015）01（a）-0152-03

2014-07-01本文編輯：衛軻）

廣西壯族自治區衛生廳自籌經費科研課題（編號Z2014524）。

譚志輝（1963.1-），男，副教授；研究方向：心血管內科。