地中海飲食與消化道腫瘤的關系研究進展

袁文臻，朱曉蕓，張 琳，馬如超

(1蘭州大學第一醫院，蘭州 730000;2蘭州大學第一臨床醫學院，蘭州 730000;3俄亥俄大學應用營養系，美國俄亥俄州雅典 45701)

全球腫瘤發病率持續升高［1］，2014年世界衛生組織報告，2012年中國的癌癥新發病例占了全球近一半［2］，其中消化道腫瘤占惡性腫瘤前10 位死亡總數的40.75%［3］。地中海式飲食［4］是以地中海地區為代表的飲食方式，鼓勵新鮮蔬菜、水果、魚、海鮮、豆類、堅果類、谷類的攝入，用植物油代替動物油，推崇橄欖油。研究表明，地中海飲食可降低乳腺癌、口腔癌、糖尿病等的發病率和死亡率，對消化道腫瘤的預防尤為重要［5］。本文旨在對國內外關于地中海飲食與消化道腫瘤的關系的研究進展進行綜述，為進一步研究奠定基礎。

1 流行病學研究

1.1 病例對照研究

Praud D 等［6］納入1985—2007年999 例胃癌患者，依照堅持地中海飲食的程度升高分三級，比值比(OR)分別為0.78、0.61、0.57，提示堅持地中海能顯著降低胃癌的發病率。Turati F 等［7］納入518 例肝癌患者和772例非肝癌患者，按照地中海飲食的堅持程度擬定評分范圍為0～9 分，在控制混雜因素的前提下通過多因素Logistic回歸模型得出OR 值與肝癌95%可信區間的關系，評分分別為0～3 分、4 分、5 分者其OR 分別為0.66、0.66、0.51，提示地中海飲食能夠預防肝癌。

1.2 前瞻性研究

Bosetti C 等［8］對5 296 617 人隨訪15年，在4 355例結直腸癌患者中，高堅持(6～9 分)和低堅持(0～3分)者發病率降低在8%～11%之間，提示堅持地中海飲食可降低結直腸癌的發病率。Buckland G 等［9］納入歐洲10 個國家的485 044 人平均隨訪8.9年，并對449 例胃癌患者進行統計分析(OR=0.67、95% CI=0.47～0.94)，發現堅持地中海飲食者胃癌的發病率明顯下降。

2 機理研究

2.1 油脂

油脂是油和脂肪的統稱，其中油主要為不飽和高級脂肪酸甘油酯、脂肪主要為飽和高級脂肪酸甘油酯。

2.1.1 不飽和脂肪酸 地中海飲食強調以不飽和脂肪酸替代飽和脂肪酸，有利于降低膽固醇水平。Porenta SR 等［10］研究表明，由于脂肪酸去飽和酶FADS 基因的等位基因FADS1/2 的存在，堅持地中海飲食的人群結腸癌的患病率較正常飲食者降低了16%。

2.1.2 膽汁酸 過多的脂肪可引發膽汁酸在腸腔內堆積。Rosignoli P 等［11］研究發現，膽汁酸可通過誘導DNA的氧化損傷參與大腸癌的發生。地中海飲食強調減少飽和脂肪酸攝入，從而減少膽汁酸蓄積，降低DNA 損失的幾率，降低大腸癌的發生。

2.2 谷類、蔬菜、水果

地中海飲食鼓勵新鮮谷類、果蔬的合理攝入，此類食品含有豐富的葉酸、纖維素、維生素等成分。Kimetal［12］發現，飲食中適當增加維生素A、C、E、葉酸、植物油的攝入量時，胃癌發病率低;對于幽門螺桿菌Helicobacter pylori 感染者，維生素A、C、E 的攝入量與胃癌發生率成負相關。美國學者發現，大蒜和洋蔥中的硒化物能刺激人體免疫反應和環腺苷酸的積累，抑制癌細胞分裂與生長［13］;茄子中含有龍葵堿，對胃癌、結腸癌有一定的抑制作用［14］;海帶、海魚中硒和不飽和脂肪酸都能抑制癌細胞生長［15］。La Vecchia C 和Bosetti C［16］對1983—2004年意大利的20 000 多例癌癥患者的分析表明，果蔬的攝入量與消化道腫瘤的發病率呈負相關，其攝入量低的人群，其歸因危險度在10%～40%不等。黃修海等［17］的研究也表明，低飽和脂肪酸、高纖維、新鮮果蔬的攝入可降低消化道腫瘤的風險。

2.2.1 葉酸 葉酸缺乏會導致:①DNA 甲基化減低，修復機制障礙，染色體脆性增加;②尿嘧啶脫氧核苷酸取代胸腺嘧啶核苷酸摻入DNA，使DNA 股鏈斷裂;③增強致癌病毒的作用;④影響細胞的凋亡［19，20］，而補充葉酸可以減輕胃粘膜炎癥、萎縮和不典型增生，延緩和阻止消化道腫瘤的發生［18］。Fang 等［21］研究證實，胃、腸惡性腫瘤組織中c-myc、c-Ha-ras、c-fos 等癌基因普遍存在低甲基化現象，導致腫瘤抑制基因如p16INK4A、E-cadherin、hMLH1 等變異，喪失對細胞異常增殖的調控作用，癌基因表達增加，從而增加癌癥的發生率，而葉酸的供甲基作用通過參與維持DNA 甲基化狀態，抑制腫瘤細胞中癌基因的表達，從而阻斷惡性腫瘤病變的進一步發展。

2.2.2 纖維素 纖維素可定義為食物中不被人體消化吸收的成分［22］，它能選擇性促進腸菌群的生長并促進腸蠕動，可增加排便，減少糞便積蓄時間、減少腸黏膜與糞便及致癌物質的接觸時間以及接觸量［23］。研究表明，長期攝入高水平纖維素者大腸癌幾率比低攝入者降低25 %［24］，其機制可能包括促進丁酸鹽等短鏈脂肪酸生成、增加β 氧化及脂質直接生成途徑中的代謝關鍵酶，如甘油三酯脂肪酶、乙酰輔酶A 羧化酶、脂肪酸合成酶等，從而降低血脂，減少膽固醇合成并增加膽汁中膽固醇的排泄，以及免疫炎癥調控［25］。因此，世界癌癥研究基金會美國癌癥研究所宣布，每天食用10g 膳食纖維能夠降低10%的結直腸癌發生率［26］。

2.2.3 維生素 有報道胃癌的發生與維生素的攝入量有關［27-29］，一項中國舟山的病例對照研究發現，高蛋白、高飽和脂肪酸、高膽固醇飲食者胃癌發生率較高，而維生素A、C、E 及不飽和脂肪酸是胃癌的保護因素［30，31］。Kim 等［32］發現，飲食中天然維生素A、C、E、植物油的攝入能夠降低胃癌發病率［33］，當長期攝入以上2 種或3 種維生素時，這種保護作用更明顯。此外，維生素D 可通過細胞信號傳導途徑及基因轉錄調控，從而抗異常增殖和促進分化。維生素D 對消化道腫瘤的預防作用基本達成共識，但最佳攝入量仍缺乏數據［34］。

2.3 益生菌

胃腸道微生態系統含有500～1 000 種總數超過1 014個細菌，參與腸上皮的生長、分化、炎癥與免疫［35］。不同飲食的人群不僅胃腸道微生態不同，其功能基因也存在顯著差異，而且這種差異在幼年期就已經存在［36］。不健康的飲食習慣會導致有害細菌比例和數量增加，產生毒性代謝產物，從而引發胃腸道和全身疾病［37］。地中海飲食中以乳酸菌為代表的益生菌，可能通過以下途徑發揮作用:①直接參與腸道生物屏障的構成，提高定植能力，拮抗致病菌或條件致病菌的入侵;②參與多種維生素的合成，如硫胺素、核黃素、尼克酸、葉酸等;③促進胃腸蠕動和消化吸收，改善礦物質代謝;④免疫復活劑作用，增加吞噬細胞的吞噬功能和刺激免疫球蛋白的產生;⑤產生乙酸、乳酸等，降低環境pH 值，并產生細菌素和抗生素類物質，從而發揮種群間相互抑制作用，減少革蘭氏陰性菌的過度繁殖;⑥減少氧自由基，延緩細胞衰老。

2.4 低脂飲食

消化系統的惡性腫瘤與糖尿病關系密切［41，42］，地中海飲食對2 型糖尿病的發展具有保護作用［43］。黃裕立等Meta 分析結果顯示，糖尿病前期人群的總體患癌風險增加15%，尤其是肝癌、胃癌、結直腸癌風險明顯增加。高糖、高脂飲食的大鼠會出現肥胖、脂代謝紊亂等并伴有空腹血糖、空腹胰島素水平升高，胰島素敏感性降低［44］，誘發胰島素抵抗［45］，糖尿病的機率隨之增高。同時，歐洲一項動物實驗發現，高脂飲食可獨立于肥胖而通過誘導K-ras 基因突變而致使胃腸道菌群失調促進胃腸道腫瘤發展［46］。

2.5 低鹽飲食

在胃癌的諸多飲食危害中，高鹽位居第一，高鹽攝入者胃癌的發生率至少是其他人的2 倍［47］。高鹽食物會減少胃酸，損害胃黏膜，引發胃炎或胃潰瘍。高鹽食物中常伴隨大量硝酸鹽，可生成亞硝酸胺致癌。流行病學研究表明，與每天攝入食鹽20g 以上的人群比較，攝入＜3g 的人群高血壓的發病率很低。攝鹽量大于3g/d 者，隨著年齡的增加，高血壓風險逐漸增加，并且與攝鹽量呈正比［48］。當對飲食、運動等因素加以改善，高血壓和糖尿病等能得到有效地預防［49，50］。另外，高脂、高糖、高鹽飲食會導致肥胖、糖尿病、高血壓等，增加腫瘤的患病風險［51］。

3 討論

預防消化道腫瘤應從源頭做起，鼓勵新鮮果蔬及谷物，不吃或少吃油炸、煙熏、煎制、烤炸、腌制、臘制食品及陳腐食物。地中海飲食可以降低消化道腫瘤發生［52］，但作為多因素疾病，腫瘤的防治應將生物、社會、環境、心理、運動等因素加以整合［53］，借助大數據和新的數字化媒介，通過科學量化的飲食記錄，大規模的跟蹤隨訪，從而獲得更多的證據，降低腫瘤發生率［54］。

［1］董穎，楊文君.消化道惡性腫瘤流行病學特征與發病現狀分析［J］.腫瘤醫學，2014，20(3):429-431.

［2］Jemal，A.Global cancer statistics ［J］.CA:a Cancer Journal for Clinicians，2011，61:69-90.

［3］陳萬青，張思維，鄭榮壽，等.中國2009年惡性腫瘤發病和死亡分析［J］.中國腫瘤，2013，22(1):2-12.

［4］Shai I，Spence JD.Dietary intervention to reverse carotid atherosclerosclerosis ［J］.Circulation，2010，121 (10):1200-1208.

［5］Grosso G，Buscemi S，Galvano F，et al.Mediterranean diet and cancer:epidemiological evidence and mechanism of selected aspects ［J］.BMC Surg，2013，13(2):14.

［6］Praud D，Bertuccio P，Bosetti C，et al.Adherence to the Mediterranean diet and gastric cancer risk in Italy ［J］.J Hepatol，2014，134(12):2935-2941.

［7］Turati F，et al.Mediterranean diet and hepatocellular carcinoma ［J］.Br J Cancer，2014，60(3):606-611.

［8］Bamia C，Lagiou P，Buckland G，et al.Mediterranean diet and colorectal cancer risk:results from a European cohort［J］.Eur J Epidemiol，2013，28(4):317-328.

［9］Genevieve Buckland，et al.Adherence to a Mediterranean diet and risk of gastric adenocarcinoma within the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)cohort study1-3 ［J］.Nutrition，2014，9(13):381-390.

［10］Porenta SR，et al.Interaction of fatty acid genotype and diet on changes in colonic fatty acids in a Mediterranean diet intervention study ［J］.Cancer Prev Res，2013，6 (11):1212-1221.

［11］Rosignoli P，et al.Genotoxic effect of bile acids on human normal and tumour colon cells and protection by dietary antioxidants and butyrate ［J］.Eur J Nutr，2008，47(6):301-309.

［12］Kim HJ，et al.Effecl of nutrient intake and Helicobacter pylori infection on gastric cancer in Korea:a case-control study ［J］.Nutr Cancer，2005，52:138-146.

［13］陳樹媚.美國發布新的飲食指導［J］.食品與衛生，2004，1:26-27.

［14］李平.蔬菜搭配好可防多種病［J］.大家健康，2003，11:61.

［15］于新榮，王芳.飲食對癌癥危險的影響［J］.國外醫學·社會醫學分冊，2003，20(4):167-171.

［16］La Vecchia C，Bosetti C.Diet and cancer risk in Mediterranean countries:open issues ［J］.Public Health Nutr，2006，9(8A):1077-1082.

［17］黃修海，劉躍暉，劉文卓.飲食與消化道腫瘤的關系研究進展［J］.實用預防醫學，2013，20(8):1024-1025.

［18］Duthie SJ，et al.Impact of folate deficiency on DNA stability ［J］.Nutr，2002，132(8):2444-2449.

［19］Giovannucci E.Epidemiologic studies of folate and colorectal neo2 plasia:a review ［J］.Nutr，2002，132(8):2350-2355.

［20］蘇民.葉酸與消化系統疾病［J］.生物磁學，2005，5(2):49-51.

［21］Fang JY，Xiao SD.Alteration of DNA methylation ingastrointestinal carcinogenesis ［J］.Gastroenterol Hepatol，2001，16(9):960-968.

［22］Hawk ET，Umar A，Viner JL.Colorectal cancer chemoprevention-an overview of the science ［J］.Gastroenterology，2004，126:1423-1447.

［23］Lattimer J，Haub Md.Effects of dietary fiber and its components on metabolic health ［J］.Nutrients，2010，2:1266-1289.

［24］Feguson LR，Karunasinghe N，PhilpottM.Epigenetic events and protection from colon cancer in New Zealand ［J］.Environ Mol Mutagen，2004，44:36-43.

［25］Maslowski KM，Mackay CR.Diet，gut microbiota and immune response ［J］.Nat Immunol，2011，12:5-9.

［26］Word Cancer Research Fuund (WCRF)/American Institute for Cancer Research (AICR).Food，nutrition，physicalactivity and the prevention of cancer:a global perspective［M］.Washington:AICR，2007.

［27］Kim HJ，et al.Effect of nutrient intake and Helicobacter pylori infection on gastric cancer in Korea:a case control study ［J］.Nutr Cancer，2005，52:138-146.

［28］Qiu JL，Chen K，Zheng JN，et al.Nutritional factors and gastric cancer in Zhoushan Islands，China ［J］.World J Gastroenterol，2005，11:4311-4316.

［29］Yuan JM，et al.Prediagnostic levels of serum micronutrients in relation to risk of gastric cancer in Shanghai，China ［J］.Cancer Epidemiol Biomakers Prev，2004，13:1772-1780.

［30］Meyerhardt JA，Heseltine D，Campos H，et al.Assessment of a dietary questionnaire in cancer patients receiving cytotoxic chemotherapy ［J］.Clin Oncol，2005，23:8453-8460.

［31］Stone WL，et al.Tocopherols and the treatment of colon cancer ［J］.Ann NY Acad Sci，2004，1031:223-233.

［32］Kim HJ，et al.Effect of nutrient intake and Helicobacter pylori infection on gastic cancer in Korea:a case-control study［J］.Nutr Cancer，2005，52:138-146.

［33］Johnson IT.New approaches to the role of diet in the prevention of cancers of the alimentary tract ［J］.Mutat Res，2004，55l(1-2):9-28.

［34］陳辰，房靜遠.飲食因素影響結直腸癌發生的研究進展［J］.中華醫學雜志，2014，94(26):2069-2071.

［35］Sekirov，I.，Russell，S.L，et al.Gut microbiota in health and disease ［J］.Physiological reviews，2012，90:859-904.

［36］Yatsunenko，T.et al.Human gut microbiome viewed across age and geography ［J］.Nature，2012，486:222-227.

［37］Wu，G，D，et al.Linking long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes ［J］.Science，2011，334:105-108.

［38］Mukamal KJ，et al.Alcohol consumption and subclinical findings on magnetic resonance imaging of the brain in older adults:the cardiovascular health study ［J］.Stroke，2001，32(9):1939-1946.

［39］戚韻雯.地中海飲食與癡呆預防的研究進展［J］.重慶醫學，2013，42(8):949-951.

［40］Wu S，Feng B，Lik，et al.Fish consumption and colorectal cancer risk in humans:a systematic review and meta-analysis ［J］.Am J Med，2012，125:551-559.

［41］Campbell PT，et al.Prospective study reveals as sociations between colorectal cancer and type 2 diabetes mellitus orinsulin use in men ［J］.Gastroenterology，2010，139(4):1138-1146.

［42］葉建新，祝建紅.消化系統惡性腫瘤與Ⅱ型糖尿病的關系［J］.海南醫學，2012，23(23):26-27.

［43］Sanchez VA，et al.Adherence to a mediterranean dietary pattern and weight gain in a follow-up study:The sun cohort［J］.Int J Obes (Lond)，2005，2:350-358.

［44］張奇志，陳詩鴻，王蒙，等.沙格列汀對高糖高脂飲食大鼠糖脂代謝的影響及其對脂肪因子的作用［J］.中華老年醫學雜志，2014，33(3):315-318.

［45］郭行端，劉衍宇，成俊芬，等.阿卡波糖和非諾貝特對糖耐量低減伴高脂血癥患者胰島素敏感性B 細胞分泌功能的影響［J］.中華老年醫學雜志，2012，31:406-409.

［46］Schulz MD，Atay C，Heringer J，et a1.High-fat-diet-mediated dysbiosis promotes intestinal carcinogenesis independently of obesity ［J］.Nature，2014，514(7523):508-512.

［47］范維，鄭楚琦，李楠，等.大學生集體膳食食鹽攝入量調查［J］.中國食物與營養，2014，20(1):86-88.

［48］張成標，等.重視限鹽在高血壓防治中的作用［J］.醫學與哲學(臨床決策論壇版)，2007，28(5):26-27.

［49］膳食和生活方式因素與肥胖、Ⅱ型糖尿病、心血管疾病、癌癥、牙病和骨質疏松危險性關系的研究證據強度分級及建議-2003年WHO/FAO“膳食、營養與慢性病預防”專家報告［J］.國外醫學衛生學分冊，2004，31(3):188-193.

［50］World Health Organization.The world health report 2002:reducing risk.promoting healthy life ［M］.Geneva:WHO，2002.2.

［51］Mozaffarian D，Hao T，Rimm EB，et a1.Changes in diet and lifestyle and long-term weight gain in women and men［J］.N Engl J Med，2011，364(25):2392-404.

［52］Trichopoulou A，Costacou T，Bamia C，et a1.Adherence to a Mediterranean diet and survival in a Greek population［J］.N Engl J Med，2003，348(26):2599-2608.

［53］樊代明.整合醫學縱論［J］.醫學爭鳴，2014，5:1-13.

［54］Wang Q，et a1.The mediterranean diet and gastrointestinal cancers risk ［J］.Recent Pat Food Nutr Agric，2014，6(1):23-26.