納米材料醫(yī)療器械的產(chǎn)業(yè)及監(jiān)管現(xiàn)狀和標準化工作進展

【作者】邵安良，徐麗明

中國食品藥品檢定研究院，北京市，100050

納米材料醫(yī)療器械的產(chǎn)業(yè)及監(jiān)管現(xiàn)狀和標準化工作進展

【作者】邵安良，徐麗明

中國食品藥品檢定研究院，北京市，100050

該文通過查閱大量國內(nèi)外資料，分別從納米材料醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)發(fā)展及趨勢、國內(nèi)外監(jiān)管現(xiàn)狀、國內(nèi)外標準化工作等方面進行了全面的剖析。并且結(jié)合本課題組在納米材料醫(yī)療器械安全性評價領(lǐng)域所做的工作，就如何推動納米材料醫(yī)療器械生物學評價標準化工作進行了展望。

納米材料醫(yī)療器械；產(chǎn)業(yè)；監(jiān)管；標準化

隨著納米科學和納米技術(shù)在醫(yī)學領(lǐng)域的快速應用發(fā)展，納米材料醫(yī)用產(chǎn)品大量涌現(xiàn)。納米技術(shù)在醫(yī)療領(lǐng)域的應用主要包括：基因或藥物納米釋放系統(tǒng)[1]、納米藥物[2]、腫瘤的靶向治療[3]、影像診斷[4]、骨誘導材料[5]、納米抗菌系列產(chǎn)品[6-8]等。其中，納米材料類醫(yī)療器械主要有：含納米羥基磷灰石的骨誘導材料、納米陶瓷粉創(chuàng)傷敷料、納米抗菌系列產(chǎn)品等。由于納米材料特有的小尺寸效應，比表面積大及活性強，傳統(tǒng)的材料表征、安全性和有效性評價標準體系可能不（或不完全）適用于納米技術(shù)產(chǎn)品的安全風險控制。因此，需建立與完善適用于納米材料醫(yī)療器械檢測與評價的標準體系，為法規(guī)及指導原則的制訂提供技術(shù)支持。

1 納米材料醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀和趨勢

隨著納米技術(shù)在醫(yī)學領(lǐng)域應用的快速發(fā)展，大量的納米生物材料類醫(yī)療器械產(chǎn)品紛紛問世。目前，在美國上市的產(chǎn)品主要有：含銀組合產(chǎn)品（如含納米晶體銀抗菌創(chuàng)傷敷料 ACTICOAT）、納米銀涂層導管；納米涂層支架（如XIENCE nanoTMEverolimus Eluting Coronary Stent System）；納米骨填充材料（如 人工合成磷酸鈣、納米羥基磷灰石等）；牙修復材料（如3M ESPE Filtek納米粘結(jié)II膠粘劑）。一些進口納米材料醫(yī)療器械產(chǎn)品已經(jīng)進入國內(nèi)市場，如我國藥監(jiān)總局已經(jīng)批準了4個進口納米骨填充材料產(chǎn)品(如：納米復合樹脂NANOSIT, 通用納米陶瓷修復材料（復合樹脂）Ceram X 等)。隨著納米技術(shù)產(chǎn)品國際貿(mào)易的發(fā)展，還會有更多的納米技術(shù)醫(yī)療器械進入國內(nèi)市場。

我國在2004年左右開始有相關(guān)納米材料醫(yī)療器械產(chǎn)品上市，主要包括納米銀抗菌產(chǎn)品等；2006年，產(chǎn)品上市達到高峰，其中含納米銀的抗菌系列產(chǎn)品約56%，其他有醫(yī)用納米羥基磷灰石/聚酰胺66復合骨充填材料等。目前由于監(jiān)管政策的變動，2007年至今只有醫(yī)用納米羥基磷灰石/聚酰胺66復合骨充填材料作為納米材料醫(yī)療器械被批準，含納米銀醫(yī)療器械均未被批準注冊。

2 國內(nèi)外納米材料醫(yī)療器械監(jiān)管情況

美國FDA醫(yī)療器械和輻射健康中心（FDA Center for Devices and Radiological Health）在2010年9月發(fā)布Questions for discussion for public workshopmedical devices and nanotechnology: manufacturing, characterization, and biocompatibility considerations。該公告針對納米技術(shù)醫(yī)療器械，提出要考慮產(chǎn)品的制造過程，質(zhì)量控制，表征和生物相容性等方面內(nèi)容。如①對納米技術(shù)產(chǎn)品的表征，包括尺寸、尺寸分布、形貌、純度、組成、表面成分（活性）、表面電荷、表面積、聚集/分散狀態(tài)、降解等。在考慮表征的內(nèi)容時也要考慮采取多種方法對同一屬性進行表征；②要充分認識到當制造過程和質(zhì)控發(fā)生小變化時，成品可能會發(fā)生很大的變化；③在評價和質(zhì)控中，建議增加對照材料（包括陰性和陽性對照）；④考慮對內(nèi)毒素的檢測；⑤對于生物相容性評價，要考慮醫(yī)療器械中納米材料的釋放、降解、代謝、吸收、分布和排泄等；⑥比較體外試驗中采用試劑盒與采用標準細胞毒性，遺傳毒性方法之間的差異；⑦充分考慮和分析傳統(tǒng)的評價方法是否仍然適用于對納米材料的評價。

歐洲標準化委員會(CEN)在2005年就成立了醫(yī)療器械新興技術(shù)工作組(Working Group on New and Emerging Technologies in Medical Devices, N&ET Working Group)，將其作為監(jiān)管決策的技術(shù)支撐。在該工作組的標準化工作支持下，2006年歐洲醫(yī)療器械法規(guī)規(guī)定“將組合有或含有納米級顆粒、成分或部件的醫(yī)療器械（被包裹或結(jié)合在一種不能釋放到病人器官、組織、細胞或分子中的除外）都作為III類醫(yī)療器械監(jiān)管”。CEN已經(jīng)開始探討醫(yī)療器械生物學評價(ISO 10993)系列標準是否適用于納米技術(shù)產(chǎn)品的評價工作，并且提供了需要研發(fā)及修訂標準的清單；起草了法規(guī)性指導文件，解釋所考慮到的風險特征，提供可能的風險控制解決方法，協(xié)助確定適當?shù)墓芾硗緩剑辉谑袌龊笃诠芾聿扇”匾男袆樱鸩菁{米技術(shù)產(chǎn)品臨床研究的指導原則，以及特殊的除外準則[9]。

澳大利亞已經(jīng)考慮到納米材料醫(yī)療器械在醫(yī)學領(lǐng)域應用中的特殊性。如產(chǎn)品質(zhì)量控制，表征和生物相容性等之間的相關(guān)性，納米材料的釋放、降解、代謝、吸收、分布和排泄等。隨著納米技術(shù)的快速發(fā)展，建議生產(chǎn)制造商、科研院所、檢測機構(gòu)、政府監(jiān)管部門等一起對納米材料的風險做好充分的評估和判斷，以確保納米技術(shù)相關(guān)醫(yī)療器械的安全性。

我國藥監(jiān)部門2004年首次對納米材料醫(yī)療器械進行了分類界定，劃歸為II類醫(yī)療器械，由省級藥監(jiān)部門審批（國食藥監(jiān)械[2004]53號）。然而，隨著科學研究的發(fā)展，大量納米材料的毒理學研究結(jié)果提示納米材料對人體的暴露存在一定的安全風險。因此，于2006年我國藥監(jiān)部門將含納米生物材料類醫(yī)療器械由II類劃歸為III類醫(yī)療器械，加強了安全監(jiān)管（國食藥監(jiān)械 [2006] 146號）。在2006年之后大量的曾經(jīng)按照II類醫(yī)療器械獲得注冊證的產(chǎn)品開始按照III類醫(yī)療器械的監(jiān)管要求重新注冊。同時，也有新的產(chǎn)品提出注冊審評申請。于2012年，為了明確該類產(chǎn)品注冊審評要求，為產(chǎn)品的安全性和有效性評價提供技術(shù)支持，藥監(jiān)部門發(fā)布通知文件，要求該類產(chǎn)品注冊審評資料應補充納米材料的表征、質(zhì)量控制、生物相容性、細胞毒性和基因毒性評價等方面的研究和驗證資料。對于已經(jīng)按照第三類醫(yī)療器械申請重新注冊的納米銀類產(chǎn)品，申請人應當在2014年8月31日前按照補充資料通知的要求一次性補齊(食藥監(jiān)辦械[2012] 105號)。

目前近50余個曾獲得II類醫(yī)療器械注冊證而到期限的含納米材料的醫(yī)療器械產(chǎn)品正在申請換證，進行III類醫(yī)療器械的重新注冊。同時，新的含納米材料產(chǎn)品將不斷涌現(xiàn)，如正在進行注冊檢驗的納米銀涂層導管、親水纖維含銀燒傷功能性敷料等。由于缺乏納米材料醫(yī)療器械的檢測與評價標準，對這類納米技術(shù)產(chǎn)品的科學監(jiān)管是監(jiān)管部門目前面臨的巨大挑戰(zhàn)。

3 國內(nèi)外相關(guān)標準化工作現(xiàn)狀

納米技術(shù)標準的主要研究機構(gòu)有國際標準化組織(ISO/TC229)，美國材料與試驗協(xié)會(ASTM)，我國納米技術(shù)標準化技術(shù)委員會(SAC/TC279)。美國癌癥研究院納米技術(shù)表征實驗室(NCL)也建立了一系列規(guī)范性的方法。截止2014年3月，各個機構(gòu)的納米相關(guān)標準研發(fā)進展情況匯總?cè)缦隆?/p>

3.1 國際標準化組織（International Organization for Standardization，ISO）

目前國際標準化組織納米技術(shù)委員會（ISO/TC 229）已經(jīng)頒布的納米技術(shù)相關(guān)標準有37項[10]，正在研制的標準有20項[11]。ISO/TC 229發(fā)布的標準涵蓋內(nèi)容目前主要包括碳納米管（包括單壁和多壁），磷酸鈣，氧化鈦，金屬顆粒等納米材料的表征（占多數(shù)）、納米技術(shù)相關(guān)術(shù)語、定義以及風險評估等。ISO/TC 229正在研制的標準涵蓋內(nèi)容主要包括納米技術(shù)相關(guān)術(shù)語和定義，納米顆粒在細胞水平效應，納米顆粒的職業(yè)暴露，樣品準備，劑量考慮，毒理篩選方法，納米材料分散與聚集對毒理學的影響等。從TC 229標準研發(fā)的過程中可以看出，在初期主要側(cè)重納米材料表征的測量方法標準及術(shù)語和定義、風險管理等基礎(chǔ)標準制定；在近幾年來開始增加了納米效應的細胞水平評價和生物效應、毒理學評價的標準研發(fā)。其中，有助于納米材料醫(yī)療器械的安全性和有效性評價的相關(guān)標準有ISO/29701-2010：納米材料體外內(nèi)毒素試驗-鱟試劑試驗，本標準描述了應用鱟試驗評價納米材料的內(nèi)毒素污染情況，為基于細胞的體外生物學試驗系統(tǒng)做準備；本試驗適用于能夠被水性介質(zhì)（例如：水，血清或反應介質(zhì)）分散或浸提的納米材料，使納米材料與這種介質(zhì)在37oC培養(yǎng)適當?shù)臅r間。該項國際標準已被非等同轉(zhuǎn)化為我國醫(yī)療器械領(lǐng)域的行業(yè)標準，標準名稱為《醫(yī)療器械生物學評價納米材料 細菌內(nèi)毒素試驗》預計2015年發(fā)布。由于納米材料具有很強的吸附能力，極易吸附內(nèi)毒素等外源物質(zhì)，因此醫(yī)用納米材料要求必須做內(nèi)毒素檢測試驗。TC 229正在研制的標準如ISO/AWI-19006：采用熒光探針DCFH-DA評價納米顆粒的氧化應激作用，可以更好的理解基于細胞水平的納米顆粒毒性機理中的氧化應激作用；ISO/AWI-19007：采用改良后的MTS方法評價納米顆粒對細胞活性的影響，從納米材料的特殊性來探索更適宜的細胞活性評價方法。

國際標準化組織醫(yī)療器械生物學評價標準化技術(shù)委員會第十七工作組（ISO/TC 194/WG17）是專門負責醫(yī)療器械中涉及納米材料的生物學評價標準化工作的，目前還沒有發(fā)布或正在實施的納米相關(guān)標準。其中WG17 納米材料工作組目前正在研發(fā)的標準有“ISO/TS 10993-21醫(yī)療器械生物學評價 納米材料評價指南”。該項標準草案全面地考慮了醫(yī)療器械領(lǐng)域納米材料以及納米技術(shù)可能帶來的風險；并對如何去評價這些風險給出了指導性建議。該標準的主要內(nèi)容包括納米材料的表征；原位機械作用形成的磨屑和納米材料的釋放；納米材料的毒代動力學評價；作為醫(yī)療器械組成部分的納米材料的生物學評價；風險評價；評價結(jié)果的表示等。其中納米材料表征的對象主要是組成醫(yī)療器械的納米材料與從器械中釋放出來的納米材料，包括物理學描述、化學組成以及內(nèi)在特性（如何與周圍的環(huán)境相互反應）；納米材料的釋放中要考慮降解產(chǎn)物，磨損（考慮納米材料是包含在器械中，還是納米涂層等）；在生物學評價方面，要考慮蛋白的動態(tài)吸附、毒代動力學（影響因素主要包括納米材料給入途徑、尺寸大小、表面屬性、動物種類等）等。

3.2 美國材料與試驗協(xié)會 (American Society for Testing and Materials，ASTM)

美國材料與試驗協(xié)會（ASTM）E56工作組已經(jīng)頒布的納米技術(shù)相關(guān)標準有12項[12]。

重點在于對納米粒子的表征如尺寸大小及分布，電泳率及顆粒分散，術(shù)語等。另外也有部分評價方法：如溶血試驗、克隆形成試驗、細胞毒性試驗等。目前建議提案有6個，包括含納米銀紡織物中納米顆粒的檢測與表征；用于電子顯微鏡觀察的金屬納米顆粒的樣品制備；以及納米技術(shù)在環(huán)境、健康、安全中的指導原則等。

3.3 美國癌癥研究院納米技術(shù)表征實驗室

美國癌癥研究院納米技術(shù)表征實驗室（Nanotechnology Characterization Laboratory，F(xiàn)rederick National Laboratory for Cancer Research）公示的納米材料評價方法操作規(guī)程有41項[13]。除了少數(shù)表征的操作規(guī)程，如：尺寸、形貌、金屬含量等之外，主要是生物學評價方法，包括細菌內(nèi)毒素檢測、溶血試驗、微生物污染、支原體污染、血小板聚集、活性氧（ROS）檢測、白細胞增殖、凋亡等檢測方法。其中在納米顆粒的生物學評價方面的內(nèi)容相對較多，并且部分操作規(guī)范已被ASTM采納（如細胞毒性試驗，溶血試驗等）。

3.4 全國納米技術(shù)標準化技術(shù)委員會(SAC/TC279)

我國納米技術(shù)標準化技術(shù)委員會(SAC/TC279)總共發(fā)布了43項納米技術(shù)相關(guān)標準[14]。其中偏重各種納米材料（包括鎳粉、氧化鋅、二氧化鈦、碳酸鈣、氧化鋁、碳納米管等）理化性能的檢測，在生物學評價方面的技術(shù)內(nèi)容還很缺乏。

3.5 納米材料類醫(yī)療器械標準制定和標準化研究工作進展

中國食品藥品檢定研究院（簡稱中檢院）暫作為納米材料類醫(yī)療器械技術(shù)領(lǐng)域標準的歸口管理單位，承擔該技術(shù)領(lǐng)域標準的制修訂工作。納米材料類醫(yī)療器械安全性評價方面的標準化工作自2010年開始，目前已經(jīng)報批的行業(yè)標準有“醫(yī)療器械生物學評價 納米材料 體外細胞毒性試驗”、“醫(yī)療器械生物學評價 納米材料 細菌內(nèi)毒素試驗”；正在研發(fā)中的行業(yè)標準有“醫(yī)療器械生物學評價 納米材料 溶血試驗”。

在納米材料類醫(yī)療器械生物學評價方面，目前已經(jīng)完成的項目有：納米銀生物學特性和生物相容性研究、納米銀透過體外血腦屏障模型引起腦神經(jīng)毒性的機理研究、納米醫(yī)療器械的免疫毒性研究。隨著納米銀毒理學研究的進展，大量的體內(nèi)外實驗研究從不同角度，在各種動物模型和細胞中發(fā)現(xiàn)了納米銀的許多相同的以及不同的毒性特征和分子機制[15-24]。這些研究結(jié)果表明納米銀的毒性強度不僅與劑量有關(guān)，還與粒徑的大小、形狀、聚集狀態(tài)、顆粒表面的化學修飾及電荷有著重要的關(guān)聯(lián)性。因此，納米材料及含納米材料產(chǎn)品的表征被認為是非常重要的。

根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局對含納米銀和銀離子類醫(yī)療器械監(jiān)管的需要，中檢院2012年以“學科帶頭人培養(yǎng)基金”的形式批準了“含銀敷料中銀存在形式和體外釋放特征的表征方法研究”（2012X2）課題。該課題主要研究內(nèi)容包括含銀敷料中銀存在形式的表征和體外釋放特征的表征方法兩部分。研究的目標是：①確認含銀產(chǎn)品（敷料類）中是否含有納米銀或納米級銀晶體，鑒別和界定其產(chǎn)品屬于納米銀醫(yī)療器械還是銀離子醫(yī)療器械；②建立含銀敷料類產(chǎn)品中銀的體外釋放特征的標準化釋放實驗和表征方法。目的：①明確有無納米銀顆粒的釋放和脫落，為分類監(jiān)管和風險分析提供科學數(shù)據(jù)；②了解銀離子的釋放特征，為風險分析、臨床前的安全性評價和安全劑量的設定及臨床使用適應癥的合理性判斷提供依據(jù)。在含銀敷料中銀存在形式的表征方法中，主要采用掃描電鏡、透射電鏡及能譜分析儀表征樣品中納米銀的形貌、粒徑分布，定性檢測樣品中銀的存在；采用X射線光電子能譜（XPS）檢測樣品中銀的價態(tài)，鑒別是單質(zhì)銀（Ag0）還是化合態(tài)銀（Ag+），進而判斷有無納米銀顆粒的存在；采用X射線衍射儀檢測銀晶體結(jié)構(gòu)，采用電感耦合等離子體發(fā)射光譜（ICP-MS、ICP-OES）或原子吸收（AAS）定量分析樣品中銀的含量；同時，通過采用納米級濾膜過濾截流的方法，分離納米銀顆粒，測定總銀的釋放量和銀離子釋放量，從而可以判斷銀顆粒釋放和脫落的百分比。在對多家含銀敷料的研究中發(fā)現(xiàn)有些使用銀離子（化合物銀）作為原材料制備的含銀敷料中都能檢測到納米銀顆粒，而且在往復支架法（美國藥典中的透皮貼劑藥物釋放試驗方法）的釋放試驗中證實有不同程度的納米銀顆粒物釋放和脫落。這些實驗方法為科學地對含納米材料復合產(chǎn)品的表征提供了有效的方法，為該類產(chǎn)品的風險分析和科學監(jiān)管提供技術(shù)支持。

中國食品藥品檢定研究院已經(jīng)提出在全國醫(yī)療器械生物學評價標準化技術(shù)委員會（SAC/TC248）旗下申請成立納米醫(yī)療器械生物學評價標準化分技術(shù)委員會，相關(guān)工作正在審理中。今后擬開展的工作包括：提出納米醫(yī)療器械領(lǐng)域術(shù)語和定義、分類、風險管理、納米材料醫(yī)療器械復合產(chǎn)品中納米材料表征、安全性評價和試驗相關(guān)的標準制修訂及研究項目的規(guī)劃；不斷完善相關(guān)標準的制定。

4 展望

為了更好的促進納米材料類醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展，有效地進行風險控制，迫切需要不斷完善納米材料醫(yī)療器械生物學評價標準體系。通過建立適合醫(yī)療器械領(lǐng)域納米材料及納米技術(shù)產(chǎn)品的檢測評價技術(shù)方法及相應的標準，可以幫助科學評估醫(yī)療器械領(lǐng)域納米技術(shù)應用的風險，為制訂特殊風險控制、法規(guī)監(jiān)管模式、指導原則等提供技術(shù)支持。同時，加強與其他國家及組織在納米技術(shù)產(chǎn)品國際標準化工作的交流與合作，進一步推進標準化工作的進展，從而推動納米生物材料類醫(yī)療器械行業(yè)的有效監(jiān)管和產(chǎn)業(yè)的健康快速發(fā)展。

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Overview on the Market, Supervision and Standardization of Nanomaterial-Contained Medical Devices

【W(wǎng)riters】SHAO Anliang, XU Liming

National Institutes for Food and Drug Control, Beijing, 100050

In this paper, industry development and market tendency, supervision and standardization of nanomaterial-contained medical devices are overviewed comprehensively based on a large number of reference data including national and international information. Furthermore, the consideration about standardization of biological evaluation for nanomaterial-contained medical devices is discussed by combined some works performed in our laboratory.

nanomaterial-contained medical devices, market, supervision, standardization

F203

A

1671-7104(2015)01-0051-05

10.3969/j.issn.1671-7104.2015.01.014

2014-08-18

徐麗明，E-mail: xuliming@nifdc.org.cn