厄洛替尼聯合全腦放療治療非小細胞肺癌腦轉移的臨床療效

厄洛替尼聯合全腦放療治療非小細胞肺癌腦轉移的臨床療效

李沫紀秀杰周迪

(吉林大學中日聯誼醫院介入科，吉林長春130033)

摘要〔〕目的探討厄洛替尼聯合全腦放療治療非小細胞肺癌(NSCLC)腦轉移患者的療效、生存分析、年齡相關性及毒副反應。方法回顧性分析2009年1月至2012年3月收治的經病理或細胞學確診的NSCLC患者67例。32例采用厄洛替尼口服聯合全腦放療，其中厄洛替尼劑量為150 mg/d；全腦放療的劑量為Dt(3 000～3 600)cGy/(10～12) F。放療完成后2個月內評價近期療效。結果治療組腦轉移病灶控制率(DCR)為93.8%，病灶完全緩解(CR)4例、14例部分緩解(PR)、病灶穩定(SD)12例。毒副反應主要為頭痛、惡心嘔吐、皮疹和腹瀉。結論厄洛替尼聯合全腦放療較單純全腦放療治療反應率明顯升高，尤其適用于EGFR突變陽性患者；毒副作用可以耐受。

關鍵詞〔〕非小細胞肺癌；腦轉移癌；厄洛替尼；全腦放療

中圖分類號〔〕R734〔文獻標識碼〕A〔

通訊作者：周迪(1988-)，男，碩士，主絡醫師，主要從事血液病臨床研究。

第一作者：李沫(1964-)，女，主管護師，主要從事介入學診治與護理研究。

非小細胞肺癌(NSCLC)發生腦轉移的比率達25.4%～65.0%，且呈上升趨勢。發生腦轉移的NSCLC預后極差，自然中位生存期僅約1～3個月。雖然第三代抗腫瘤藥物聯合鉑類化療能夠延長晚期NSCLC的生存時間，但由于大多數化療藥物不能通過血腦屏障，因此全身化療對腦轉移的治療效果不確切。除了孤立性腦轉移可以選擇立體定向放療或外科手術，全腦放療(WBRT)是多發腦轉移瘤的標準治療方式，可使平均生存時間延長至3～6個月。厄洛替尼為表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)，通過與ATP競爭性結合EGFR的胞內部分直接抑制EGFR酪氨酸激酶并減少EGFR的自身磷酸化作用，導致細胞生長停止和促進凋亡。由于其作用靶點明確，治療效果顯著，副作用輕微,2011年美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南推薦其可用于EGFR突變的晚期NSCLC患者的一線治療。本文觀察厄洛替尼聯合WBRT治療NSCLC腦轉移癌的療效、安全性及年齡相關性。

1材料與方法

1.1一般情況選擇我院2009年1月至2012年3月收治的經病理學或細胞學確診的67例NSCLC患者，既往至少接受過1個周期化療，且腦轉移病灶進展或不能耐受不良反應。治療組(厄洛替尼聯合全腦放療)32例，均為腺癌，男10例，女22例，年齡49～75歲，中位年齡59歲；EGFR突變陽性15例(19外顯子突變12例，21外顯子突變3例)，陰性7例，突變狀態未明10例；按照國際肺癌研究協會(IASLC)第7版肺癌TNM分期標準均為Ⅳ期；一般健康狀態(PS)評分皮層腦電圖(ECOG)為0～3分；預計生存期>3個月；無明顯的心功能及呼吸功能不全。入組的每例患者均接受WBRT，DT(3 000～3 600)cGy/(10～12)F，患者從放療開始應用厄洛替尼片150 mg，1次/d，口服，直至放療完成后至少2個月。對照組35例，年齡39～75歲，中位年齡54歲，均接受WBRT，DT 3 000～3 600 cGy/10～12 F。

1.2納入標準(1)病理學證實為肺腺癌；(2)腦轉移病灶由CT、增強CT或MR證實；(3)不吸煙(吸煙<100支)；(4)PS評分(ECOG)為0～3；(5)治療前外周血白細胞(WBC)>4.0×109/L，中性粒細胞計數>1.5×109/L,血小板計數>100×109/L，血紅蛋白>100 g/L，治療前肝臟功能ALT、AST<正常值的2.5倍，血清膽紅素<1.2 mg/ml，血肌酐<1.5 mg/ml，無活動性感染，無其他系統惡性腫瘤；(6)顱外和顱內可測量病灶；(7)無先前應用治療腦轉移瘤的化療藥物或放療方案〔如替尼泊苷、替莫唑胺、WBRT、立體定向放射治療(SRS)、手術等〕；(9)EGFR突變狀態陰性、陽性及未知均可；(10)所有患者及家屬均知曉治療可能出現的毒副作用，簽署知情同意書。

1.3排除標準(1)患者因個人原因主動退出治療；(2)治療中出現難以耐受的毒副作用。

1.4隨訪末次隨訪時間2013年4月，中位隨訪時間為10個月(1～20個月)；隨訪內容包括血常規、生化、腫瘤標志物、胸部CT、頭部CT或頭部MR、藥物不良反應等。

1.5觀察指標

1.5.1客觀療效放療后2個月評價療效。按實體瘤療效評定標準(RECIST)v1.0：完全緩解(CR)：腦轉移病灶完全消失，無新病灶出現，至少超過4 w。部分緩解(PR)：腫瘤最大直徑與最大垂直徑乘積縮小50%以上，其他病灶無變化;疾病穩定(SD)：腫瘤最大直徑與最大垂直徑乘積縮小<50%，增大不>25%；疾病進展(PD)：腫瘤最大直徑與最大垂直徑乘積增加25%以上或出現新病灶；總有效率(RR)為CR+PR，疾病控制率DCR為CR+PR+SD。

1.5.2生存分析無進展生存期(PFS)、總生存時間(OS)。

1.5.3毒副作用根據美國國立癌癥研究所制定的通用藥物毒性反應標準( NCI-CTC)對各種不良事件進行評價。毒副作用按NCI-CTC3.0分級標準評價。

1.6統計學方法應用 SPSS19.0軟件行χ2檢驗，并繪制Kaplan-Meier生存曲線。

2結果

2.1臨床療效

2.1.1客觀緩解情況治療組CR 4例(12.5%)、PR 14例(43.8%)、SD 12例(37.5%)，病灶PD 2例(6.3%)；ORR為56.3%(18/32)，DCR為93.8%(30/32)；分層分析15例老年患者，2例(13.3%)顱內病灶CR、6例(40%)PR、SD 7例(46.6%)，均與年齡<60歲亞組無顯著差異。而35例對照組病例中僅1例(2.9%)顱內病灶CR，5例(14.3%)PR，SD 17例(48.6%)，PD 12例(34.3%)。ORR為17.1%(6/35)，DCR為65.7%(23/35)。兩組相比，治療組有更高的ORR和DCR (P=0.001，0.005)。分層分析顯示，EGFR突變陽性的15例患者中，3例(20.0%)達CR，PR 9例(60%,9/15)，SD 3例(20%,3/15)，無1例PD，ORR為80%(12/15)，DCR為100% (15/15)。

2.1.2生存情況全組患者隨訪過程中無主動退出治療，以隨訪至12個月時為節點，治療組32例中有18例生存，其中14例為PFS;而35例對照組中僅有11例生存達1年，其中PFS為7例。治療組1年生存率和PFS分別為56.3% (18/32)及43.8%(14/32)，明顯高于對照組的31.4% (11/35)及20.0%(7/35)，均具有統計學差異(P=0.041,P=0.036)。

治療組中位OS 13.0個月，對照組中位OS 7.5個月；治療組中位PFS 10.0個月，對照組中位PFS 5.5個月。

2.2不良反應發生情況治療組主要的不良反應為頭痛、惡心、嘔吐、皮疹和腹瀉，皮疹發生率為34.4% (11/32)，其中28.1%(9/32)為Ⅰ～Ⅱ度，6.25%(2/32)為Ⅲ度；腹瀉發生率為37.5%(12/32)，Ⅰ度腹瀉發生率為25.0% (8/32)，Ⅱ度發生率為12.5%(4/32)；WBCⅠ度減少發生率為6.25%(2/32)，未見其他血液學毒性；食欲減退發生率為9.4%(3/32)，無肝功能轉氨酶增高。分層分析15例老年患者，皮疹發生率為40% (6/15)，其中66.7%(4/6)為Ⅰ～Ⅱ度，33.3%(2/6)為Ⅲ度；腹瀉發生率為33.3%(5/15)；白細胞I度減少發生率為13.3%(2/15)，未見其他血液學毒性，無肝功能轉氨酶增高。均與年齡>60歲亞組無顯著性差異。對照組主要的毒副作用為血液學毒性：輕度骨髓抑制發生率為60%(21/35)：12例WBCⅠ度減少，發生率為34.3%(12/35)；4例WBC Ⅱ度減少，發生率為11.4%(4/35)；5例血小板Ⅰ度減少，發生率為14.3%(5/35)；未見其他血液學毒性。3例I度惡心、嘔吐，發生率為18.8%(3/35)；5例I度肝功能轉氨酶升高，發生率為8.6%(3/35)。無皮疹及腹瀉發生。兩組均未出現腎毒性、神經毒性，無治療相關死亡。出現WBC降低給予粒細胞集落刺激因子治療1～4 d后可恢復正常；無粒細胞減少性發熱；無血小板減少導致出血。惡心、嘔吐、腹瀉需對癥治療后緩解。轉氨酶增高者行保肝治療4～7 d后均可使ALT/AST恢復正常。治療組血液學毒性較對照組明顯減輕，具有顯著統計學差異；治療組腹瀉及皮疹發生率較高，與對照組相比有統計學差異。兩組患者均可耐受不良反應。

3討論

NSCLC腦轉移癌治療方式包括WBRT、SRS、手術、化療等。WBRT是腦轉移癌的標準治療。雖然近年有報道對于單發的腦轉移灶行手術切除或SRS后再行全腦放療可提高療效〔1～3〕，但對于大部分患者而言，常伴其他器官轉移，一般狀況差，故全腦放療仍是這些肺癌腦轉移患者的首選治療。

分子靶向治療藥物小分子酪氨酸激酶抑制劑如厄洛替尼，是一類喹唑啉類衍生物，口服后60%吸收，93%以蛋白結合形式存在，通過細胞P450系統代謝，半衰期為36 h，通過糞便排出體外。與吉非替尼相比，它與EGFR酪氨酸激酶區ATP結合的親和力更高、特異性更強。推薦劑量下厄洛替尼的峰值濃度(Cmax)和曲線下面積(AUC)均為于推薦劑量下吉非替尼的藥代動力學參數的7倍〔4〕，另外從目前臨床上常用的劑量上看，厄洛替尼使用了其最大耐受劑量(MTD)，而吉非替尼使用了其MTD的1/3，這也許能解釋BR.21試驗中厄洛替尼具有生存優勢。相關研究證實其對NSCLC胸部放療有增敏作用。Zhou等〔5〕的體外試驗亦證明，厄洛替尼能增強放療對肺癌細胞的抑制和殺滅作用。Socinski等〔6〕對31例晚期肺癌病人行胸部放療加用厄洛替尼，結果顯示總緩解率高達68.2%,1年無疾病進展為58%,1年總生存估計為79%，明顯高于對照組(P<0.05)。厄洛替尼的分子量為429.90 kD，當發生腦轉移或出現腦膜轉移后，腫瘤新生血管的不完整性、腫瘤水腫等因素可能導致血腦屏障的破壞，有助于TKIs的通過及增加腦脊液中TKIs的濃度。Lind等〔7〕進行的一項I期試驗觀察了13例用厄洛替尼聯合全腦放療治療NSCLC腦轉移，結果顯示厄洛替尼同步全腦放療后患者耐受性良好，使用厄洛替尼后腦轉移灶及肺部原發病灶均縮小，總生存期延長。Ma等〔8〕進行的Ⅱ期試驗中，21例NSCLC腦轉移癌患者均接受吉非替尼聯合全腦放療，結果腦部局部DCR為95.2%，明顯優于傳統的單純全腦放射治療。提示小分子TKIS除了作用于肺部原發病灶外，可以像替莫唑胺、尼莫司汀一樣，對腦部病灶起到放療增敏作用，提高臨床獲益率。

眾所周知，亞裔、不吸煙、女性和腺癌為有利預后因素。近年來發現EGFR突變(包括外顯子19缺失和外顯子21點突變)患者和KRAS野生型患者對這類藥物具有更高的反應性〔9〕，分子靶向藥物的治療也因此趨向個體化。EGFR基因突變是最主要的分子學預測指標，最常見的是外顯子19缺失和外顯子21點突變〔10〕。Das等〔11〕報道EGFR基因突變的細胞系可以明顯延長電離輻射誘導的DNA雙鏈斷裂修復時間并提高細胞凋亡。另一體外研究〔12〕發現EGFR基因突變的肺癌細胞系經電離輻射后，較野生型肺癌細胞系減少500～1 000倍。TRIBUTE研究中，EGFR基因突變率為13%，該組病人經厄洛替尼聯合化療的RR達53%，而野生型僅為18%(P<0.01)〔13〕。目前沒有大型臨床研究比較同步或序貫靶向治療聯合全腦放療對療效的影響。理想的厄洛替尼聯合WBRT時機仍未明確，僅有少數報道，如Shukuya 等〔14〕報道了NSCLC腦轉移癌患者全腦放療后持續應用EGFR-TKIs后仍然是有效的，RR和DCR分別為41%和76%。未來可能針對這一問題進行臨床研究。

4參考文獻

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〔2014-07-15修回〕

(編輯袁左鳴/徐杰)