心血管疾病靶向治療-定位給藥儀的研制原理及發展現狀

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心血管疾病靶向治療-定位給藥儀的研制原理及發展現狀

魏曉慧徐偉偉高麗娜1王曉晶王曄玲

(吉林大學第一醫院心血管內科，吉林長春130012)

關鍵詞〔〕心血管疾病；定位給藥儀器；脈沖電場；靶向給藥

1吉林大學第一醫院呼吸內科

第一作者：魏曉慧(1987-)，女，在讀碩士，主要從事年齡相關的心血管疾病與冠心病的介入治療研究。

心血管疾病多以化學藥物治療為主，然而有些藥物缺乏選擇性，導致出現嚴重副作用，如尿激酶溶栓時會導致重要器官出血。而定位給藥儀則利用脈沖電場使帶電藥物靶向、快速、高效作用于病變處。本文就用于靶向治療心血管疾病的新型定位給藥儀的研制原理、技術難點、發展現狀與趨勢作一綜述。

1定位給藥儀研制原理

心血管大多數疾病急性發作嚴重威脅生命，使藥物靶向、高效、迅速到達病變處是定位給藥儀研制宗旨。定位給藥儀技術關鍵是產生脈沖電場并指向患病組織器官，在脈沖電場的作用下，患病組織器官的毛細血管中的帶電藥物分子(離子、粒子等)定向運動富集，根據擴散定律，毛細血管向該患病組織器官富集藥物濃度成倍或幾十倍增加，達到定位給藥目的。王東等〔1，2〕利用活體動物，在固定的電場強度和時間內進行活體內離子電泳，可以看到藥物離子定向運動到達目標部位。

1.1帶電藥物定向運動帶電荷物體所受的電場力為F，F=EQ。公式中E為電場強度，具有方向性，Q為帶電體的電荷量

從(1)中可以看出，帶電藥物在電場中受到一個有確定方向的力，當此力大于藥物分子(或離子、粒子)其所受的其他力時，帶電荷的藥物分子(粒子、離子)就會按電場的方向做定向運動。采用此公式的原理制造的電子加速器、質子加速器，可以將電子、質子加速到接近光速水平，靜電力比重力大很多個數量極。利用此公式可以使得帶電粒子在液中做定向運動，例如電泳分析、電泳漆等。

1.2藥物在定位給藥部位被高效吸收原理當電場照射到定位給藥部位，帶電荷的藥物就會按電場的方向運動。吸收機制已被生物學、藥物學研究清楚，血液中的藥物分子(離子、粒子等)被各器官吸收發生在毛細血管中，毛細血管有400億根，直徑約6～9 μm，血液在毛細血管中流速很慢，流速0.3～0.7 mm/s，在毛細血管壁上有很多小孔，直徑約為6～7 nm，藥物分子(離子、粒子等)直徑不到1 nm。藥物分子就是通過這些小孔從毛血管進入各組織的。無孔毛細血管則可通過吞飲方式將藥物分子帶入組織中。物理化學、藥理學對、擴散運動已研究清楚，擴散速度與濃度差成正比。V=K×(C1-C2)。V為擴散速度，K為常數，C1為毛細血管內壁藥物濃度，C2為毛細血管外壁藥物濃度。當C2變化不大，C1要增加幾千倍，V則要增加幾百倍至幾千倍，藥物分子直徑很小，一般小于1 nm，水分子直徑為0.2 nm，毛細血管的直徑為6～9 μm，即6 000～9 000 nm，當帶電分子在電場作用下，方向不能與毛細血管方向一致，總有一定角度相交，則藥物分子在電場作用下向毛細血管一側壁的方向運動，并且這一側壁藥物濃度大大增加，大約4 000倍以上，C1增加幾百倍至幾千倍，因而該部位藥物吸收速度增加幾百倍至幾千倍。這就是藥物在定位給藥部位被高吸收的原理，也是定位給藥儀給藥的高效原理。

1.3帶電藥物在脈沖電場作用快速運動在體外實驗中，利用脈沖電壓產生的脈沖電場照射高錳酸鉀溶液，可以觀察到高錳酸根逐步向陽極游動，最終停留在陽極。所以得出結論：脈沖電壓產生的脈沖電場會提高帶電藥物的運動速度〔3〕。近年來利用脈沖電場提取離子型物質的研究成為熱點，張卓睿等〔4，5〕通過酸化骨鈣使之成為離子態，離子型鈣元素在高壓脈沖電場中集中靶向運動，這使得鈣的提取濃度大大提高。

2技術難點

在脈沖電場作用下行體外藥物導入的研究目前較為鮮見，而進行實體動物試驗的研究更是少之又少。此外，目前的研究普遍集中于藥物離子透皮給藥〔3〕，經皮離子導入技術發展較為成熟〔6〕。藥物經皮下、靜脈等給藥方式在脈沖電場作用下靶向積聚于病變組織是一個研究盲點。而心血管疾病藥物大多數通過靜脈給藥途徑快速到達病變處，由于缺乏足夠的指導性文獻，所以要進行下一步的動物實驗需要攻破以下難點。

2.1藥物帶電的方法臨床中使用的西藥本身絕大部分是離子型藥物，比如通過靜脈途徑治療心肌梗死的藥物-尿激酶，它本身就是陰離子型藥物，無需特殊的帶電處理，在電場作用下可以定向運動至陽極。對于本身不帶電荷藥物，可以利用藥物化學原理加入帶電基團，也可使用離子乳化劑乳化，將藥物變成帶電體，這些帶電技術已經廣為人用。除此之外，藥物的親水性也會影響其在體內的擴散速率和在電場作用下的定向運動速率，疏水性藥物在電場作用下運動速度較慢，而親水性強的藥物運動速度則快〔7〕。尿激酶是親水性藥物，可在水溶液中溶解，分解成離子形式。

2.2定位給藥儀參數設置定位給藥儀產生脈沖電場，不同的占空比、頻率對離子體外滲透速率不同，吳超等〔8〕在行動物體內實驗時，比較了不同的占空比、頻率對藥物離子滲透速度的影響，這給下一步動物實驗提供了指導性的數據參考。但是，脈沖場強大小對滲透速率的影響至今未見有關明確的指導性文獻報道，有報道認為電場強度與病變部位藥物濃度呈線性關系，有的研究則認為兩者呈拋物線關系〔9〕。

2.3安全性人體內也存在離子型物質，本身也是帶電體，在帶電藥物靶向集中于病變處的同時，這些離子型物質也可能會在電場作用下產生運動，由此而帶來的影響是不明確的〔10～15〕。在脈沖電場中，電壓越高，離子所受的電場力就越高，運動速度就會越快，短時間內靶向部位獲得的離子就會越多。然而，隨著電壓的升高，人體受到的電磁輻射就會升高。有研究提出經高壓電場照射的大鼠與未經照射的大鼠比較，生命體征、臨床表現以及血液學生理指標均未見明顯變化〔16〕。但是，其他的相關毒理反應不詳，所以有必要進行全身相關組織臟器及局部患病組織器官的毒理檢測來評估安全性。

3發展現狀與趨勢

帶點體在電場力作用下按電場方向定向運動技術原理及擴散定律已被證實是正確的，已得到國內外公認。定位給藥儀利用脈沖電場中藥物分子離子定向移動、擴散速度與濃度呈正比的兩項原理達到定向給藥，可消除胃腸對藥物吸收的作用，亦可降低肝臟首過效應〔8，17〕。但目前相關工作非常艱難，在選擇最佳的場強、頻率、占空比等參數設置方面需要有力的數據支持；而且，之前的相關研究是建立在人體外，而建立在實體動物體內的有效性和安全性有待考察；此外，不同的給藥途徑如皮下給藥、滲透給藥、靜脈給藥以及動物體內的pH值等對帶電藥物在電場作用下運動的影響有待摸索。雖然目前存在諸多待攻破的問題，但是高效低毒治療方向是現代臨床醫學最主要的發展趨勢之一〔18，19〕，若定位給藥儀研制成功，使藥物靶向治療心血管疾病，如利用造價低的尿激酶對急性心肌梗死的靶向溶栓治療，定位迅速，高效溶栓且低出血風險，將成為靶向治療心血管疾病的新突破。

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〔2015-06-30修回〕

(編輯曲莉)

通訊作者：王曄玲(1973-)，女，教授，主任醫師，碩士生導師，主要從事年齡相關的心血管疾病與冠心病的介入治療研究。

基金項目：吉林省科技發展計劃重點項目(20120449)

中圖分類號〔〕R541.4〔

文獻標識碼〕A〔

文章編號〕1005-9202(2015)24-7279-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.24.149