維生素D及其在肺癌中的研究進(jìn)展

維生素D及其在肺癌中的研究進(jìn)展

李彪王旭曹洪明李薇

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤中心，吉林長(zhǎng)春130021)

關(guān)鍵詞〔〕維生素D；肺癌；腫瘤

中圖分類號(hào)〔〕R734.2〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

基金項(xiàng)目：衛(wèi)生部部屬醫(yī)院臨床學(xué)科重點(diǎn)項(xiàng)目資助(No.2001133)

通訊作者：李薇(1957-)，女，博士，教授，博士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，主要從事惡性腫瘤的內(nèi)科研究。

第一作者：李彪(1987-)，男，在讀碩士，主要從事臨床惡性腫瘤內(nèi)科研究。

肺癌分為小細(xì)胞肺癌及非小細(xì)胞肺癌兩大類，其中非小細(xì)胞肺癌約占75%~80%。由于肺癌早期臨床表現(xiàn)不典型，甚至完全無(wú)任何癥狀，且大部分非小細(xì)胞肺癌診斷時(shí)已處于疾病的晚期階段，故預(yù)后較差，5年生存率僅約20%〔1〕。至今腫瘤細(xì)胞增殖的復(fù)雜過(guò)程及機(jī)制等尚未被完全闡明，學(xué)者們致力于從分子生物學(xué)、免疫學(xué)、腫瘤代謝特點(diǎn)等方面對(duì)肺癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移進(jìn)行研究，并試圖尋找抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的治療方法。近期提出的維生素D具有抗腫瘤作用的觀點(diǎn)成了大家關(guān)注的焦點(diǎn)，且已被證實(shí)維生素D能抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)及改善肺癌患者的預(yù)后，并得到了令人振奮的研究成果。

1維生素D的概述

1.1維生素D的來(lái)源人體所需的維生素D來(lái)源于食物與陽(yáng)光照射后體內(nèi)代謝〔2〕，后者為主要來(lái)源，其包括兩種形式即維生素D2與維生素D3。皮膚暴露于陽(yáng)光的紫外線下，7-脫氫膽固醇在紫外線照射下能夠轉(zhuǎn)化為維生素D3的前體，維生素D3前體則可迅速轉(zhuǎn)變?yōu)榫S生素D3，其在血液循環(huán)中的半衰期約20 h〔3〕，維生素D3再經(jīng)肝臟內(nèi)25-羥化酶作用生成25(OH)D3，其與維生素D結(jié)合蛋白結(jié)合，在血液循環(huán)中半衰期約3 w~3個(gè)月〔3〕。作為維生素D的長(zhǎng)期非活性存儲(chǔ)形式，25(OH)D3最終主要在腎臟和其他很多組織中通過(guò)羥基化作用形成具有活性的1,25(OH)2D3,其半衰期短，并由24-羥化酶滅活。長(zhǎng)時(shí)間的陽(yáng)光照射會(huì)使維生素D3前體轉(zhuǎn)化為惰性代謝物產(chǎn)物或恢復(fù)成7-脫氫膽固醇，所以不必?fù)?dān)心長(zhǎng)時(shí)間日光暴露會(huì)導(dǎo)致維生素D生成過(guò)多而中毒〔4〕。此外，維生素D2主要來(lái)源于食物，其中鱈魚(yú)、牛肉或雞肝、冷水魚(yú)類等，蛋黃和牛奶亦富含維生素D2。

1.2維生素D缺乏及其臨床效應(yīng)大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,人體內(nèi)25(OH)D3水平低于50 nmol/L(20 ng/ml)即代表不足〔5〕,但這種觀點(diǎn)有待證實(shí)〔6〕。生理學(xué)的參數(shù)支持人體內(nèi)25(OH)D3目標(biāo)水平應(yīng)高于75 nmol/L(30 ng/ml)。這種理論建立在腸黏膜的鈣吸收最大量為80 nmol/L,甲狀旁腺素濃度在成人中繼續(xù)下降,達(dá)到最低點(diǎn)的維生素D水平75~100 nmol/L〔7〕這種理論的基礎(chǔ)上。

維生素D對(duì)許多組織和器官發(fā)揮生理作用產(chǎn)生影響，包括肌肉功能、骨質(zhì)密度、胰島素敏感性、免疫活性、神經(jīng)認(rèn)知和心理健康等〔8，9〕。因此，在過(guò)去幾年中維生素D水平不足及缺乏與相關(guān)的不良臨床表現(xiàn)相關(guān)聯(lián)，已被大量的流行病學(xué)數(shù)據(jù)證實(shí)。這些關(guān)聯(lián)對(duì)腫瘤病人尤為重要,它們可能會(huì)加重由腫瘤誘發(fā)的不適或治療引起的副作用。骨骼和肌肉的不足可能會(huì)增加腫瘤相關(guān)疲勞、跌倒及骨折的風(fēng)險(xiǎn)，從而增加活動(dòng)受限的概率。抑郁癥可能會(huì)減弱患者接受自己被診斷為腫瘤或腫瘤病情發(fā)生進(jìn)展時(shí)的主觀承受能力。與維生素D缺乏導(dǎo)致的認(rèn)知障礙可能會(huì)加重已有的疲勞及阿片類物質(zhì)對(duì)認(rèn)知功能的影響。維生素D缺乏影響一些器官的功能已逐漸得到認(rèn)可，但補(bǔ)充維生素D的益處的相關(guān)證據(jù)仍存在不足〔10〕，這可能歸因于小劑量維生素D的經(jīng)常使用及對(duì)腫瘤患者器官功能不全的治療的研究不足。

2維生素D與肺癌

2.1維生素D與肺癌的發(fā)生Mohr等〔11〕研究結(jié)果表明對(duì)調(diào)查人群進(jìn)行吸煙及其他影響因素校正后發(fā)現(xiàn)高緯度地區(qū)國(guó)家的男性和女性與赤道附近國(guó)家的男性和女性相比肺癌的發(fā)病率明顯增高。通過(guò)統(tǒng)計(jì)從1961年至2005年北歐5個(gè)國(guó)家的140萬(wàn)男性和136萬(wàn)女性腫瘤患者，涉及54個(gè)不同職業(yè)的不同人群中得到的數(shù)據(jù)表明，紫外線照射能減少多種癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。其中在男性人群中，紫外線照射與肺癌的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，該研究的不足之處在于研究對(duì)象主要來(lái)自于夏天紫外線充足的中緯度地區(qū)人群〔12〕。另外兩項(xiàng)來(lái)自于美國(guó)的研究〔13〕指出較少的紫外線照射與肺癌的發(fā)病率增加相關(guān)。

部分學(xué)者對(duì)外周血中維生素D水平與肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系進(jìn)行了研究。Kilkkinen等〔14〕表明維生素D和肺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。然而，在進(jìn)一步分層研究時(shí)發(fā)現(xiàn)在女性及年輕人群中高水平的維生素D與肺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)負(fù)相關(guān)。Weinstein等〔15〕進(jìn)行的一項(xiàng)巢式病例對(duì)照研究提示在男性吸煙人群中25(OH)D3的水平與肺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。

2.2維生素D與肺癌的預(yù)后2002年Grant〔13〕表明太陽(yáng)B型紫外線照射和肺癌死亡率呈負(fù)相關(guān)。Grant〔16〕也對(duì)中國(guó)人群進(jìn)行了類似的研究,他對(duì)中國(guó)遠(yuǎn)離東海岸地區(qū)的39個(gè)縣的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，緯度和熱指數(shù)與宮頸癌、結(jié)腸癌(女性)、食管癌、胃癌和肺癌(男性)的死亡率相關(guān)。Porognicu等〔17〕也進(jìn)行了一項(xiàng)研究，該研究調(diào)查了從1971年至2002年間英格蘭東南部的1 194 562例腫瘤患者，其中包括192 123例肺癌患者，發(fā)現(xiàn)在春、夏、秋季確診患者的死亡率低于冬季確診的肺癌患者。Lim等〔18〕進(jìn)行的研究亦得到了同樣的結(jié)論。

隨著越來(lái)越多的研究結(jié)果表明紫外線的強(qiáng)度會(huì)影響肺癌患者的預(yù)后，學(xué)者們希望在臨床中找到更多的證據(jù)來(lái)證實(shí)維生素D對(duì)肺癌患者的預(yù)后存在有益的影響。Zhou等〔19〕研究表明在夏天進(jìn)行手術(shù)及日常攝入維生素D較多的肺癌患者比在冬季進(jìn)行手術(shù)、維生素D的攝入量較低的肺癌患者生存期長(zhǎng)。該研究進(jìn)一步表明外周血高水平25(OH)D及攝入維生素D較多的患者比外周血低水平25(OH)D及攝入維生素D較少患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存率(RFS)及總生存率(OS)均明顯延長(zhǎng)，這種差異在IB-II期的肺癌患者中尤為明顯〔20〕。但該研究還發(fā)現(xiàn)在進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌患者中外周血維生素D水平與OS無(wú)關(guān)〔21〕。Cheng等〔22〕研究表明血清25(OH)D的水平與肺癌的死亡率無(wú)關(guān)。進(jìn)一步分層分析發(fā)現(xiàn)在非吸煙的肺癌患者中，血清25(OH)D的水平與死亡率呈負(fù)相關(guān)，然而血清中高水平的維生素A及補(bǔ)充維生素A或β-胡蘿卜素會(huì)削弱這種優(yōu)勢(shì)。

2.3維生素D與肺癌的治療大量的實(shí)驗(yàn)證據(jù)〔23〕表明，維生素D具有抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡及抑制血管新生的作用。此外，維生素D具有許多免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，包括抑制前列腺素、蛋白酶和促炎性細(xì)胞因子的生成，而這些物質(zhì)在肺癌的發(fā)展中可能亦發(fā)揮了一定的促進(jìn)作用〔24〕。Nakagawa等〔23〕通過(guò)測(cè)量24 h血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)mRNA的水平來(lái)評(píng)價(jià)1,25(OH)2D3治療Lewis肺癌細(xì)胞的效果，亦得到了相似的結(jié)論。Trump等〔24〕進(jìn)行的研究表明，維生素D代謝產(chǎn)物能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化，包括肺癌細(xì)胞等。姜淑娟等〔25〕研究證實(shí)了1,25(OH)2D3對(duì)肺腺癌A549細(xì)胞株有較明顯的促分化、促凋亡作用。其機(jī)制是通過(guò)上調(diào)周期素依賴性激酶抑制因子(CDKI)p16、p21和p27，抑制cyclin-CDK復(fù)合物的活性使視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白磷酸化減少，抑制E2F的轉(zhuǎn)錄活性，阻止腫瘤細(xì)胞進(jìn)入S期，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的分化和成熟。另外1，25(OH)2D3還可通過(guò)上調(diào)胰島素生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白(IGFBP)的表達(dá)，降低胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)的活性，阻斷IGF-1的有絲分裂作用，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡或是通過(guò)下調(diào)抗凋亡基因bcl-2的表達(dá)，解除bcl-2抑制細(xì)胞凋亡的作用，增加腫瘤細(xì)胞的凋亡。Zhang等〔26〕進(jìn)行的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)25(OH)2D3用于治療內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(EGFR)突變的細(xì)胞系效果優(yōu)于K-ras突變的細(xì)胞系，此外無(wú)論是在厄洛替尼敏感的HCC827細(xì)胞系還是厄洛替尼耐藥的H1975細(xì)胞系中，25(OH)2D3與厄洛替尼聯(lián)合用藥優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用厄洛替尼。

Sato等〔27〕就維生素D對(duì)肺癌的抑制進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。該實(shí)驗(yàn)將Lewis肺癌細(xì)胞系移植到不同的小鼠中，根據(jù)是否喂食la(OH)D3及喂食不同劑量的la(OH)D3分成四組，四組之間血鈣水平?jīng)]有明顯差異，喂食la(OH)D3組發(fā)生肺癌轉(zhuǎn)移的概率遠(yuǎn)低于不喂食la(OH)D3組，而喂食不同劑量的la(OH)D3的不同組并未發(fā)現(xiàn)有明顯的區(qū)別。Young等〔28〕進(jìn)行的研究亦得出了在小鼠模型中1,25(OH)2D3可以抑制肺癌生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移的結(jié)論。

3展望

盡管目前已有的體外與體內(nèi)研究均提示高水平的維生素D可以抑制肺癌的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移，且與肺癌的預(yù)后及預(yù)防相關(guān)。但是證據(jù)并不十分充足，且存在一些研究結(jié)論的分歧。因此，仍需繼續(xù)進(jìn)一步的臨床研究以期找到更多的證據(jù)來(lái)證明維生素D對(duì)肺癌的抑制作用，且能否找到一種高效低毒的維生素D類似物來(lái)作為新的抗癌藥物，將是未來(lái)此類研究的重點(diǎn)。

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〔2014-05-19修回〕

(編輯袁左鳴)