兒童皮肌炎的診療進展

李增剛 高敏 楊森

兒童皮肌炎的診療進展

李增剛 高敏 楊森

兒童皮肌炎（juvenile dermatomyositis，JDM）是常見的兒童炎性肌病，是一種特發性彌漫性多系統自身免疫性血管病變，以近端肌無力和特殊皮疹為特征。每年大概有3.2/100萬兒童患病，最近調查顯示，JDM平均發病年齡以7歲左右為高，且女孩發病率高于男孩，約2.6∶1［1-3］。該病臨床表現多樣，主要累及皮膚、肌肉、胃腸道，多伴有特征性的皮損。與成人皮肌炎相比，JDM有其自身特點，JDM更易引起鈣質沉著，預后較成人皮肌炎好［4-5］。目前糖皮質激素（簡稱激素）仍然為初始治療的基礎，激素聯合免疫抑制劑可減少激素用量及相關不良反應。難治性、反復性JDM可選用靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換和自體干細胞移植等治療。早期診斷和合理治療至關重要，不但有助于提高JDM患兒的生存率，而且還會使其獲得良好的生活質量。

一、JDM診斷標準

目前，JDM的診斷基本上仍然依據Peter和Bohan在1975年提出的標準，但隨著時間推移，臨床實踐的不斷變化，很多醫生不再使用肌電圖和常規肌肉活檢［6-7］，而選擇核磁共振成像（MRI）技術，主要是由于MRI無創、適用年齡寬、簡單而依從性好、敏感度高、準確的肌群定位和整體評價適用性好。臨床研究提示，MRI對判定JDM肌群損傷和活動性具有一定價值［8］，在顯示JDM肌肉異常的符合率上，MRI更具優勢，大有取代肌電圖和肌肉活檢的趨勢［2，6］。MRI檢查主要表現為肌肉水腫，短時反轉恢復序列和脂肪抑制T2WI序列高信號［9-10］。兒童關節炎和風濕病協會（CARRA）修訂了 Peter和Bohan標準，傳統和修訂的JDM診斷標準：①典型的皮膚損害，即Heliotrope疹和Gottron征；②近端肌群對稱性、進行性的肌無力、肌痛、肌壓痛，可伴吞咽困難及呼吸肌無力；③血清肌酶升高，尤其以磷酸肌酸酶最有意義；④肌電圖呈肌源性損害；⑤肌肉活檢符合肌炎病理改變；⑥MRI肌炎證據。CARRA認為確診JDM 應包括，①加上② ～ ⑥中的至少 3條［1，6］；可疑皮肌炎①加上②～⑤中的2條；若患者有皮肌炎的特征性皮損持續2年以上，紅斑處皮膚病理符合皮肌炎病理改變，無肌無力，無吞咽困難，肌酶、肌電圖和肌活檢均無異常，可診斷為無肌病性皮肌炎。

二、JDM分型

臨床上將JDM分為3個亞型：Banker型（致死型）、Brunsting型（良性型）和暴發型［11］。為了便于病情觀察，也有人提出了另外一種JDM分型法［12］：①經典型JDM：典型的皮疹和近端肌無力，對激素和抗風濕藥有效；②重疊綜合征樣JDM：臨床表現類似經典型JDM，但疾病早期多發性關節炎癥狀明顯。面部或四肢末端可呈現硬皮病樣外觀，提示預后較差；③血管病變/潰瘍型JDM：病情重、皮損嚴重且廣泛（超出四肢伸側、眼瞼），常出現嚴重的甲周毛細血管病變和網狀青斑，早期皮膚潰瘍和胃腸道潰瘍的危險性大，皮膚鈣化的發生率高，治療反應較差。肌肉和皮膚活檢顯示有明顯的微血管病變；④無肌病性皮肌炎：具有典型的皮損但缺乏肌無力或肌損害的臨床和實驗室依據。早期可有輕度的肌酶升高（如ALT/AST或醛縮酶，無肌酸激酶升高）。MRI顯示確實存在亞臨床肌炎。

三、臨床表現

1.皮膚癥狀：通常為JDM的首發癥狀，典型的皮損為以上眼瞼為中心的紫紅色水腫斑和Gottron征：表現為掌指/指（跖）關節伸側、膝、肘關節伸側及內踝對稱融合的紫紅色斑，伴或不伴水腫，可有少量鱗屑。有些患兒皮損廣泛，累及面部、肩胛、上胸部V字區等曝光部位。還可見甲周紅斑、毛細血管擴張，雷諾現象等，少數嚴重病例可出現皮膚潰瘍。

2.肌肉病變：通常累及橫紋肌，任何部位肌肉皆可受累，但以肢體近端肌群及頸前屈肌為甚。常表現為對稱性漸進性肌無力、肌肉疼痛或壓痛。咽肌、食管肌肉無力時，出現構音困難及吞咽困難，比較少見，但表明病情較重。如未得到及時治療，可導致運動功能障礙和殘疾。

3.消化道：常見亞臨床或輕度病變，因為有血管病變，可有大便潛血陽性或肉眼血便。少數患兒可出現胃腸道潰瘍或穿孔。另外可出現腹痛、腹瀉、便秘及腸吸收不良等。

4.肺部病變：JDM合并肺間質性病變比較少見，常提示病情嚴重。通常隱匿起病，表現為慢性干咳、逐漸出現進行性呼吸困難；急性起病者多表現為發熱、干咳、氣促、發紺，最終導致呼吸衰竭。

5.鈣質沉著：也是一個JDM特征性標志，多發生在JDM晚期，可發生在全身任何部位，常見于皮下組織或肌腱，表現為小結節、深在性腫塊或斑塊，沉積在皮下，形成硬性結節影響運動功能，能引起肌肉攣縮或形成潰瘍，可繼發感染。常提示有未控制的慢性炎癥，代表病情較嚴重［9］。

四、JDM治療

激素仍然是治療JDM的首選藥物，是初始治療的基礎。典型JDM藥物治療的基本策略是激素聯合免疫抑制劑。初始治療使用一線藥物潑尼松、甲潑尼龍和甲氨蝶呤等。典型病例基礎治療使用最多的是激素和1種免疫抑制劑，而不管疾病嚴重與否［7］，后者最常用的是甲氨蝶呤。對于難治性皮肌炎、甲氨蝶呤反應不佳、初始治療療效不好的低齡患兒或有不良反應者，治療可采用激素聯合靜脈注射免疫球蛋白、環孢素A等；或環磷酰胺、麥考酚酸酯、他克莫司和利妥昔單抗或腫瘤壞死因子α拮抗劑等。另外，JDM的治療主要為經驗性治療，有些治療可能會造成嚴重的并發癥，因此，治療前診斷的正確性尤為重要，適當的臥床休息亦很重要，在炎癥急性期應避免劇烈運動，急性期過后應盡早進行積極合理的康復鍛煉，以盡可能恢復功能，避免肌肉萎縮；給予高熱量、高蛋白、含鈣豐富的飲食、保護胃黏膜以及適量補充維生素D，以減少骨量丟失和骨折發生［13］。

1.激素：主要為潑尼松或甲潑尼龍，應根據疾病的嚴重程度早期足量使用。因其廣泛的抗炎和免疫抑制作用，在皮肌炎累及重要臟器及合并危重癥的治療中具有不可替代的作用。用法尚無統一標準，通常初始治療，根據病情按體重給予 1 ～ 2 mg·kg-1·d-1，最大用量 60 mg/d，晨起頓服，嚴重者可分次服用。肌酸激酶基本恢復正常及臨床肌力改善后可以開始緩慢減量，一般按每2周減初始劑量的10%調整，直至最小維持劑量（不低于生理替代劑量）。對于發病急、病情進展迅速或出現吞咽困難、發聲困難、心肌受損或嚴重間質性肺炎時，可使用大劑量甲潑尼龍沖擊治療10～30 mg·kg-1·d-1（最大量1 g/d），連用3 d，待癥狀緩解后改為口服激素，用法同上［14］。對激素治療無效者，首先應考慮診斷是否正確、初始治療時間是否過短或減藥是否太快所致，是否出現了激素性肌病。

2.免疫抑制劑：免疫抑制劑首選甲氨蝶呤，其不僅對控制肌肉的炎癥有幫助，而且對改善皮膚癥狀也有好處。使用途徑包括口服或皮下注射，建議劑量為每周10～15 mg/m2。早期使用可提高療效、改善預后、減少鈣化，并可減少激素的用量和使用時間（平均減少10個月）［15］。甲氨蝶呤的主要不良反應有肝功能受損、骨髓抑制、口腔炎等。用藥期間可同步服用葉酸避免口腔炎發生，定期檢查血常規、肝功能和肺功能（特別是彌散功能）［16-17］。激素抵抗、甲氨蝶呤治療無效或伴肺間質病變者，建議使用環孢素A。用量為3～5 mg·kg-1·d-1，分2次口服。Kobayashi等［18］用環孢素A治療5例伴有間質性肺炎激素耐藥的JDM患者，1例死亡，4例獲得良好療效。環磷酰胺可用于治療常規療法無效的重型JDM。Riley等［19］用環磷酰胺靜脈沖擊治療合并血管炎、肺間質病變或中樞神經系統受累患兒，每月沖擊1次，幸存者反應良好。Kishi等［3］用靜脈注射環磷酰胺治療激素療效不佳伴間質性肺炎的JDM患兒，獲得良好效果。也有個別報道［20-22］使用麥考酚酸酯和他克莫司治療難治性JDM，能夠改善皮膚病情、降低整體疾病活動性以及減少激素用量和不良反應。

3.丙種球蛋白：對藥物反應不佳或不能耐受其不良反應者，可靜脈注射丙種球蛋白［7］，其機制是抑制B淋巴細胞產生自身抗體，抑制T淋巴細胞介導的細胞毒作用，改善血管壁病變。目前沒有統一的用法，一般為400 mg·kg-1·d-1，連用3～ 5 d，間隔 3～ 4周，治療 4～ 6個月。Imataka等［11］和 Lam等［23］使用靜脈注射丙種球蛋白治療JDM患兒，反應良好，并認為其安全有效。

4.生物制劑：近年來，生物制劑靶位治療在兒科風濕病領域已逐步應用，主要用于重癥、難治性JDM的治療，并取得了一定的療效［7，24］。這類制劑主要有腫瘤壞死因子單克隆抗體［25］、抗 B 細胞單克隆抗體（rituximab，RTX）［26］和阿巴希普［27］等。目前尚缺乏多中心隨機對照研究證據的支持。

5.血漿置換：有文獻［28］報道難治性皮肌炎、重癥皮肌炎使用免疫抑制劑無效者或復發性病例，可考慮行血漿置換治療，目的是清除血液循環中的抗體和免疫復合物，緩解皮肌炎癥狀。目前，在缺乏臨床研究證據支持有效及排除嚴重不良反應的情況下，一般不推薦血漿置換療法的應用。

6.自體干細胞移植：對于抗多種免疫抑制劑的極其嚴重患兒，可以行自體干細胞移植。已有報道證實，自體干細胞移植使2例嚴重、難治性JDM患兒得到持續、顯著緩解，并認為自體干細胞移植是難治性JDM的低毒性治療選擇［29］。

五、結語

JDM累及內臟器官少，合并腫瘤機會小，其預后較成人皮肌炎好。特別是激素應用后，JDM的預后改善更為明顯。但就目前來說，JDM的診治仍然是一個巨大的挑戰。早期準確診斷和快速建立合理治療至關重要，不但有助于提高JDM患兒的生存率，而且還會使其獲得良好的生活質量。

［1］Robinson AB,Hoeltzel MF,Wahezi DM,et al.Clinical characteristics of children with juvenile dermatomyositis：the childhood arthritis and rheumatology research alliance registry ［J］.Arthritis Care Res（Hoboken）,2014,66（3）：404-410.

［2］Gowdie PJ,Allen RC,Kornberg AJ,et al.Clinical features and disease course of patients with juvenile dermatomyositis［J］.Int J Rheum Dis,2013,16（5）：561-567.

［3］Kishi T,Miyamae T,Hara R,et al.Clinicalanalysis of 50 children with juvenile dermatomyositis［J］.Mod Rheumatol,2013,23（2）：311-317.

［4］Na SJ,Kim SM,Sunwoo IN,et al.Clinical characteristics and outcomes of juvenile and adult dermatomyositis［J］.J Korean Med Sci,2009,24（4）：715-721.

［5］Martin N,Krol P,Smith S,et al.A national registry for juvenile dermatomyositis and other paediatric idiopathic inflammatory myopathies：10 years′experience;the juvenile dermatomyositis national（UK and Ireland）cohort biomarker study and repository for idiopathic inflammatory myopathies ［J］.Rheumatology（Oxford）,2011,50（1）：137-145.

［6］Brown VE,Pilkington CA,Feldman BM,et al.An international consensus survey of the diagnostic criteria for juvenile dermatomyositis（JDM）［J］.Rheumatology（Oxford）,2006,45（8）：990-993.

［7］Martin N,Li CK,Wedderburn LR.Juvenile dermatomyositis：new insights and new treatment strategies［J］.Ther Adv Musculoskelet Dis,2012,4（1）：41-50.

［8］Malattia C,Damasio MB,Madeo A,et al.Whole-body MRI in the assessment of disease activity in juvenile dermatomyositis［J］.Ann Rheum Dis,2014,73（6）：1083-1090.

［9］Zouagui A,Abourazzak S,Idrissi ML,et al.Actuality of juvenile dermatomyositis［J］.Joint Bone Spine,2011,78（3）：235-240.

［10］Davis WR,Halls JE,Offiah AC,et al.Assessment of active inflammation in juveniledermatomyositis：anovelmagnetic resonanceimaging-based scoringsystem ［J］.Rheumatology（Oxford）,2011,50（12）：2237-2244.

［11］Imataka G,Arisaka O.Long-term,high-dose intravenous immunoglobulin therapy in a patientwith banker-type juvenile dermatomyositis.Cell Biochem Biophys［J］,2014,69（3）：747-748.

［12］Kevin J.Juvenile dermatomyositis：advances in understanding and management［J］.APLAR J Rheumatol,2003,6（1）：50-63.

［13］中華醫學會兒科學分會免疫學組,《中華兒科雜志》編輯委員會.幼年皮肌炎診治建議［J］.中華兒科學雜志,2012,50（8）：612-616.

［14］Batthish M,Feldman BM.Juvenile dermatomyositis［J］.Curr Rheumatol Rep,2011,13（3）：216-224.

［15］Hasija R,Pistorio A,Ravelli A,et a1.Therapeutic approaches in the treatment of juvenile dermatomyositis in patients with recentonsetdiseaseand in thoseexperiencingdiseaseflare：an international multicenter PRINTO study ［J］.Arthritis Rheum,2011,63（10）：3142-3152.

［16］Schiopu E,Phillips K,MacDonald PM,et al.Predictors of survival in a cohort of patients with polymyositis and dermatomyositis：effect of corticosteroids,methotrexate and azathioprine［J］.Arthritis Res Ther,2012,14（1）：R22.

［17］Sato JO,Sallum AM,Ferriani VP,et al.A Brazilian registry of juvenile dermatomyositis：onset features and classification of 189 cases［J］.Clin Exp Rheumatol,2009,27（6）：1031-1038.

［18］Kobayashi I,Yamada M,Takahashi Y,et al.Interstitial lung disease associated with juvenile dermatomyositis：clinical features and efficacy of cyclosporin A［J］.Rheumatology （Oxford）,2003,42（2）：371-374.

［19］Riley P,Maillard SM,Wedderburn LR,et al.Intravenous cyclophosphamide pulse therapy in juvenile dermatomyositis：a review of efficacy and safety［J］.Rheumatology（Oxford）,2004,43（4）：491-496.

［20］Dagher R,Desjonquères M,Duquesne A,et al.Mycophenolate mofetil in juvenile dermatomyositis：a case series［J］.Rheumatol Int,2012,32（3）：711-716.

［21］Rouster-Stevens KA,Morgan GA,Wang D,et al.Mycophenolate mofetil,a possible therapeutic agent for children with juvenile dermatomyositis［J］.Arthritis Care Res（Hoboken）,2010,62（10）：1446-1451.

［22］Hassan J,van der Net JJ,van Royen-Kerkhof A.Treatment of refractory juvenile dermatomyositis with tacrolimus ［J］.Clin Rheumatol,2008,27（11）：1469-1471.

［23］Lam CG,Manlhiot C,Pullenayegum EM,et al.Efficacy of intravenous Ig therapy in juvenile dermatomyositis［J］.Ann Rheum Dis,2011,70（12）：2089-2094.

［24］Khanna S,Reed AM.Immunopathogenesis of juvenile dermatomyositis［J］.Muscle Nerve,2010,41（5）：581-592.

［25］Riley P,McCann LJ,Maillard SM,et al.Effectiveness of infliximab in the treatment of refractory juvenile dermatomyositis with calcinosis［J］.Rheumatology（Oxford）,2008,47（6）：877-880.

［26］Oddis CV,Reed AM,Aggarwal R,et al.Rituximab in the treatment of refractory adult and juvenile dermatomyositis and Adult Polymyositis：a randomized,placebo-phase trial ［J］.Arthritis Rheum,2013,65（2）：314-324.

［27］Arabshahi B,Silverman RA,Jones OY,et al.Abatacept and sodium thiosulfate for treatment of recalcitrant juvenile dermatomyositis complicated by ulceration and calcinosis［J］.J Pediatr,2012,160（3）：520-522.

［28］Pons-Estel GJ,Salerni GE,Serrano RM,et al.Therapeutic plasma exchange for the management of refractory systemic autoimmune diseases：report of 31 cases and review of the literature［J］.Autoimmun Rev,2011,10（11）：679-684.

［29］Holzer U,van Royen-Kerkhof A,van der Torre P,et al.Successful autologous stem cell transplantation in two patients with juvenile dermatomyositis［J］.Scand J Rheumatol,2010,39（1）：88-92.

2015-01-21）

（本文編輯：吳曉初）

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.06.026

230032合肥，安徽醫科大學皮膚病研究所

楊森，Email：yangsen@medmail.com.cn