羥氯喹和氟芬那酸丁酯等聯(lián)合治療多形性日光疹的療效觀察

李思彤 農(nóng)祥 劉彤云 顧華 楊智 何黎

羥氯喹和氟芬那酸丁酯等聯(lián)合治療多形性日光疹的療效觀察

李思彤 農(nóng)祥 劉彤云 顧華 楊智 何黎

目的 探討羥氯喹、氯雷他定聯(lián)合氟芬那酸丁酯軟膏治療多形性日光疹的療效和安全性。方法多形性日光疹患者48例，隨機(jī)分為治療1組和治療2組，每組24例，用藥時(shí)間共8周。兩組患者均口服羥氯喹200 mg，每天2次，氯雷他定每天10 mg，4周后，均改為單獨(dú)口服羥氯喹每次100 mg，每天2次，再服4周，同時(shí)輔以外用藥。治療1組患者輔以氟芬那酸丁酯軟膏外搽患處，每天2次，共8周；治療2組患者輔以糠酸莫米松乳膏外搽患處，每天2次，外用2周后，改為外用氟芬那酸丁酯軟膏，每天2次，再使用6周。2周為1個(gè)療程，共4個(gè)療程，即8周。每個(gè)療程結(jié)束時(shí)評(píng)價(jià)兩組的有效率，治療前后評(píng)價(jià)兩組患者的皮膚病總評(píng)分和紅斑評(píng)分。結(jié)果 治療1組第14、28、42、56天的總評(píng)分/紅斑評(píng)分有效例數(shù)分別為0/1、3/5、12/13、19/18；治療2組分別為1/0、4/5、12/11、20/17；兩組患者各觀測點(diǎn)有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者治療后總評(píng)分及紅斑評(píng)分均有明顯降低，與治療前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。結(jié)論 羥氯喹、氯雷他定聯(lián)合氟芬那酸丁酯軟膏治療多形性日光疹療效好，安全性高。外用氟芬那酸丁酯軟膏治療以紅斑表現(xiàn)為主的多形性日光疹療效較佳。

羥氯喹；氯雷他定；氟芬那酸；治療結(jié)果；療效比較研究；紅斑；多形性日光疹

多形性日光疹（polymorphic light eruption，PLE）是常見的一種日光性皮膚病，在紫外線強(qiáng)度有顯著季節(jié)性變化的溫帶地區(qū)多發(fā)。海拔高、緯度高的地區(qū)患病率明顯高于海拔低、緯度低的地區(qū)［1］。本病好發(fā)于春夏秋季，女性多見，患者常先有瘙癢感，然后出現(xiàn)紅斑，最后才是特征性的皮損。不同患者的皮損形態(tài)不同，對(duì)于每例患者來說，丘疹是最常見的皮損形態(tài)。雖然確切機(jī)制尚不完全清楚，但其主要機(jī)制可能是曝光部位皮膚對(duì)紫外線誘導(dǎo)的產(chǎn)物發(fā)生了遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)［1］。研究表明，非甾體抗炎藥可調(diào)節(jié)免疫功能，降低氧自由基的生成，而氟芬那酸丁酯可抑制遲發(fā)型過敏反應(yīng)，預(yù)防紫外線誘導(dǎo)的紅斑形成［2］。糖皮質(zhì)激素治療PLE有效，但因長期使用造成皮膚萎縮而限制其應(yīng)用［3］，尤其對(duì)于面部皮損。目前關(guān)于口服羥氯喹聯(lián)合非甾體抗炎藥藥物等治療PLE的療效與安全性尚未見報(bào)道。我們于2013年5月至2014年6月應(yīng)用羥氯喹、氯雷他定聯(lián)合氟芬那酸丁酯軟膏治療PLE，取得較為滿意的療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

對(duì)象與方法

一、對(duì)象

48例均為本科門診診斷為PLE的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《臨床皮膚病學(xué)》PLE 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，并排除見于暴露部位的其他炎癥性和其他與光有關(guān)的皮膚病；患者能配合醫(yī)師回答流行病學(xué)調(diào)查問卷［4］中的所有問題。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并細(xì)菌、真菌感染患者；備孕、孕婦或哺乳期婦女；合并自身免疫性疾病、系統(tǒng)性疾病、腫瘤、接受免疫抑制治療的患者；患有慢性病（如糖尿病、高血壓、嚴(yán)重肝腎功能不全者）且病情不穩(wěn)定或未能得到控制的患者；精神疾病患者；對(duì)試驗(yàn)藥物禁忌證者；眼部疾病患者。中途撤出標(biāo)準(zhǔn)：受試者主動(dòng)提出終止試驗(yàn)；因出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)而停藥或不能完成治療及隨訪者。本研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

二、方法

1.一般情況：患者均有燒灼或瘙癢等自覺癥狀。皮損局限于暴露部位48例（皮損面積占總體表面積均＜24%，皮損主要位于面頸部，31例患者除面頸部還累及雙前臂及雙手背）。將所有符合條件的患者按隨機(jī)分組表編號(hào)入組。隨機(jī)分為治療1組（觀察組）和治療2組（對(duì)照組），每組24例。治療1組男16例，女8例；年齡26～69歲；病程1～180個(gè)月。皮疹類型［1］：紅斑丘疹型（圖 1）8 例，濕疹樣糜爛型（圖2）5例，癢疹苔蘚樣變型（圖 3）3例，混和型8例。治療2組男19例，女5例；年齡17～63歲；病程1～180個(gè)月；皮疹類型：紅斑丘疹型3例，濕疹樣糜爛型9例，癢疹苔蘚樣變型7例，混和型5例。兩組患者間基本情況均具有可比性，見表1。

2.分組治療方案：療程開始，兩組患者均口服硫酸羥氯喹（商品名紛樂，上海中西制藥有限公司）200 mg，每天2次；氯雷他定（商品名畢研通，四川科創(chuàng)制藥集團(tuán)有限公司）10 mg，每天1次，連服4周。4周后停氯雷他定，羥氯喹改為100 mg，每天2次，再服4周。在口服藥物的同時(shí)輔以外用藥物治療共8周。兩組患者的外用藥物為：治療1組患者外搽氟芬那酸丁酯軟膏（商品名布特，同聯(lián)集團(tuán)沈陽抗生素廠，批號(hào)20130412），每天2次，共8周；治療2組患者外搽糠酸莫米松乳膏（商品名芙美松，浙江仙琚制藥股份有限公司，批號(hào)121006）2周，2周之后改為外搽氟芬那酸丁酯軟膏6周，每天2次。對(duì)糜爛、滲出皮損先用中藥濕敷，待糜爛滲出收斂后再外用藥物治療。對(duì)肥厚皮損搽藥后予保鮮膜封包。兩組患者均在治療時(shí)避光，囑患者上午10時(shí)至下午3時(shí)紫外線強(qiáng)烈時(shí)避免外出，外出時(shí)戴遮陽帽，撐傘，著長袖衣褲等。兩組患者均于第14、28、42、56天復(fù)診1次，治療期間記錄不良反應(yīng)與試驗(yàn)藥物的相關(guān)性，患者于治療前后檢查血常規(guī)及皮膚生理功能［5］。皮膚生理功能檢測采用儀器CK進(jìn)行檢測，患者于首診、療程中期和療程結(jié)束時(shí)，檢測正常皮膚及皮損處含水分量數(shù)值（W）、經(jīng)皮失水量數(shù)值（TEWL）。

圖1 多形性日光疹紅斑丘疹型患者臨床表現(xiàn)

圖2 濕疹樣糜爛型患者臨床表現(xiàn)

圖3 癢疹苔蘚樣變型患者臨床表現(xiàn)

3.療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)患者臨床癥狀和體征，包括皮損面積大小（AA）、皮損浸潤程度（SI）、瘙癢程度（P）和紅斑由研究者進(jìn)行療效評(píng)判。總評(píng)分計(jì)算公式=AA+SI+0.4×P。AA：研究者通過視覺模擬選定評(píng)價(jià)區(qū)域內(nèi)PLE累積皮損面積比的評(píng)分，按0～4分計(jì)，＜1%計(jì)0分、1%～24%計(jì)1分、25% ～49%計(jì)2分、50%～74%計(jì)3分、75%～100%計(jì)4分。SI：研究者通過觸診對(duì)皮損浸潤程度評(píng)分，按0～4分計(jì)，無計(jì)0、輕計(jì)1分、中計(jì)2分、重計(jì)3分、極重計(jì)4分。P：以患者自身感覺按視覺模擬評(píng)分，按0～10計(jì)分。紅斑計(jì)為0～4分，無紅斑計(jì)0分、非均質(zhì)輕微紅斑計(jì)0.5分、均質(zhì)輕微紅斑計(jì)1分、暗色紅斑計(jì)2分、紅斑伴水腫計(jì)3分、紅斑伴水皰形成計(jì)4分。改善率計(jì)算公式=（治療前評(píng)分-治療后評(píng)分）/治療前評(píng)分×100%。痊愈：皮疹全部消退，無新發(fā)皮損，無瘙癢感改善率＞90%；顯效：無新發(fā)皮損，瘙癢明顯減輕，改善率60%～90%；進(jìn)步：無新發(fā)皮損，瘙癢減輕，改善率20%～59%；無效：有新發(fā)皮損，瘙癢未減輕或加重：改善率＜20%。有效率以痊愈加顯效計(jì)。有效率=（痊愈+顯效）/總例數(shù)×100%。皮膚生理功能指標(biāo)的改善率=（｜治療前所測數(shù)值-治療后所測數(shù)值｜）/治療前所測數(shù)值×100%。

表1 治療1組和治療2組臨床情況比較（例）

表2 治療1組與2組患者不同治療時(shí)間的療效比較（例）

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件和Excel進(jìn)行處理，對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于樣本量＜40的兩組，采用確切概率法計(jì)算概率，對(duì)各組治療前后的評(píng)分，采用重復(fù)測量方差分析。

結(jié) 果

一、臨床療效評(píng)價(jià)

治療2周后，治療1組者總評(píng)分有效率為0，低于治療2組患者的4.17%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.021，P=0.312）；在治療 4周、6周后，兩個(gè)組的有效率差異逐漸縮小，治療8周后，治療1組總評(píng)分有效率為79.17%，低于治療2組的83.33%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.137，P=0.712）。治療 1組患者的紅斑評(píng)分有效例數(shù)大于治療2組，但隨著治療時(shí)間的延長及使用藥物的改變，兩組有效率的差異逐漸縮小，可能提示氟芬那酸丁酯對(duì)紅斑表現(xiàn)的療效較快較好。兩組患者治療后總評(píng)分及紅斑評(píng)分均有明顯降低，與治療前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=22.740 和 16.936，P＜ 0.05）。見表 2，3，圖 4，5。

二、皮膚生理功能指標(biāo)評(píng)價(jià)

治療8周后，治療1組與治療2組患者W、TEWL均有不同程度改善，兩組患者治療后W值均升高，TEWL值均下降，與治療前相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=46.981和131.551，均P＜0.05）。見表4。

三、不良反應(yīng)

兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。治療1組有1例用藥1 d后出現(xiàn)局部輕度灼熱感和刺激感，可能與氟芬那酸丁酯軟膏引起的皮膚刺激反應(yīng)有關(guān)，繼續(xù)使用其后自行緩解，未中斷治療。治療2組有2例用藥2周后出現(xiàn)局部輕度刺激感、色素沉著、瘙癢加重等癥狀，可能與芙美松刺激有關(guān)，停藥1～3 d后緩解，改用氟芬那酸丁酯軟膏后未再出現(xiàn)，不影響治療。兩組患者治療前后血常規(guī)檢測，均無異常。

討 論

表3 兩組患者治療前后總評(píng)分及紅斑評(píng)分比較

PLE的發(fā)病原因至今未明，目前認(rèn)為，該病是紫外線誘發(fā)的機(jī)體對(duì)一種或多種改變的皮膚抗原產(chǎn)生的遲發(fā)性超敏反應(yīng)［6］。國內(nèi)外對(duì)PLE的治療方法大多為在避光的基礎(chǔ)上局部使用糖皮質(zhì)激素制劑，口服抗組胺藥、煙酰胺、羥氯喹，應(yīng)用光化學(xué)治療等，治療療效確切。羥氯喹治療PLE的機(jī)制可能與其抗UV的保護(hù)作用、改變細(xì)胞內(nèi)微環(huán)境、抑制一些細(xì)胞因子的形成、減少淋巴細(xì)胞的增殖有關(guān)［7］。氯雷他定可高選擇性地與H1受體特異結(jié)合，穩(wěn)定肥大細(xì)胞，抗過敏作用強(qiáng)［8］。糖皮質(zhì)激素制劑有抗炎和免疫抑制作用，對(duì)緩解局部炎癥的近期療效較佳，糠酸莫米松為臨床不含氟的糖皮質(zhì)激素外用制劑，因其成分中含有二氧化肽，具有一定的避光作用，因此治療PLE的療效明顯優(yōu)于其他糖皮質(zhì)激素制劑，但長期應(yīng)用也會(huì)出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素外用藥的不良反應(yīng)。

圖4 治療1組治療前（4A）后（4B）對(duì)比 圖5 治療2組混合型患者治療前（5A）后（5B）對(duì)比

表4 治療1組和2組患者皮膚生理功能各指標(biāo)在不同治療時(shí)間的改善情況

本研究中，外用藥物主要為氟芬那酸丁酯軟膏，氟芬那酸丁酯是氟芬那酸的衍生物，屬于滅酸類非甾體抗炎藥物，在機(jī)體內(nèi)能阻斷花生四烯酸生成前列腺素及白三烯等炎性介質(zhì)；還可以在體內(nèi)有效控制淺層皮膚細(xì)胞質(zhì)內(nèi)溶酶體膜的穩(wěn)定，使得炎癥介質(zhì)和酸性水解酶不會(huì)滲透到細(xì)胞間質(zhì)內(nèi)，阻斷炎癥進(jìn)一步擴(kuò)散和加重，具有抗炎、止癢、止痛等作用。同時(shí)能抑制緩激肽和組胺所引起的血管通透性增加，抑制紫外線產(chǎn)生的紅斑及對(duì)遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)也有抑制作用［9］。呂婷等［10］研究氟芬那酸丁酯軟膏對(duì)SKH-1無毛小鼠的光保護(hù)作用發(fā)現(xiàn)氟芬那酸丁酯對(duì)UV造成的紅斑具有一定抑制作用。張莉等［11］報(bào)告，氟芬那酸丁酯治療PLE療效與丁酸氫化可的松相似，有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PLE患者暴露部位皮損的皮膚生理功能指標(biāo)與正常皮膚相比較差［12］，治療后兩組患者皮損處皮膚生理功能各項(xiàng)指標(biāo)均有顯著改善。與治療前相比，兩組患者治療后總評(píng)分及紅斑評(píng)分均明顯降低。結(jié)果表明，氟芬那酸丁酯軟膏與羥氯喹、氯雷他定聯(lián)合應(yīng)用具有抗炎、抗過敏的協(xié)同作用，治療PLE療效好，安全性高，患者依從性較高。我們認(rèn)為，氟芬那酸丁酯軟膏有糖皮質(zhì)激素制劑相似的療效，又能避免外用糖皮質(zhì)激素制劑的不良反應(yīng)，可作為非感染炎性皮膚病外用藥物的選擇之一。氟芬那酸丁酯軟膏外用治療以紅斑表現(xiàn)為主的PLE療效更佳。

聲明 試驗(yàn)口服及外用藥物均由沈陽同聯(lián)醫(yī)藥有限公司提供

［1］趙辨.臨床皮膚病學(xué)［M］.4版.南京：江蘇科學(xué)技術(shù)出版社,2010：695-698．

［2］李芃,姚鵬.氟芬那酸丁酯軟膏聯(lián)合地氯雷他定治療多形性日光疹51例療效觀察［J］.中國皮膚性病學(xué)雜志,2013,27（12）：1314-1316.

［3］付蘭,紀(jì)超,李賢光,等.他克莫司軟膏治療光敏性皮膚病臨床觀察［J］.中國皮膚性病學(xué)雜志,2012,26（9）：801-803.

［4］楊成,楊小燕,鄒菥,等.多形性日光疹危險(xiǎn)因素與HLA-DQA1,DQB1等位基因交互的作用［J］.中國皮膚性病學(xué)雜志,2013,27（11）：1096-1098.

［5］蔡薇,徐延華,涂穎,等.痤瘡患者皮膚生理功能測定［J］.中華皮膚科雜志,2008,41（9）：574-575.

［6］Pareek A,Khopkar U,Sacchidanand S,et al.Comparative study of efficacy and safety of hydroxychloroquine and chloroquine in polymorphic light eruption：a randomized, double-blind,multicentric study［J］.Indian J Dermatol Venereol Leprol,2008,74（1）：18-22.

［7］何黎,楊小燕.羥氯喹在皮膚科的應(yīng)用［J］.皮膚病與性病,2011,33（6）：325-326.

［8］莊輝傳,李想,相芳.地氯雷他定藥理作用及機(jī)制研究進(jìn)展［J］.中南藥學(xué),2010,8（1）：48-51.

［9］楊素清,安月鵬,閆景東.氟芬那酸丁酯軟膏治療日光皮炎的臨床觀察［J］.中華皮膚科雜志,2014,47（6）：431-432.

［10］呂婷,涂慶峰,王秀麗.氟芬那酸丁酯軟膏對(duì)SKH-1無毛小鼠的光保護(hù)作用［J］.中華皮膚科雜志,2013,46（10）：711-715.

［11］張莉,王艷玲,高志紅.氟芬那酸丁酯軟膏治療多形性日光疹療效觀察［J］.中外醫(yī)學(xué)研究,2012,9（33）：124.

［12］涂穎,李娜,何黎.多形性日光疹皮損中板層小體分布、神經(jīng)酰胺酶表達(dá)與皮膚屏障功能［J］.中華皮膚科雜志,2011,44（10）：708-711.

2014-09-22）

（本文編輯：吳曉初）

Therapeutic effects of hydroxychloroquine combined with butyli flufenamatum ointment and other drugs for the treatment of polymorphous light eruption:a comparison study

Li Sitong,Nong Xiang,Liu Tongyun,Gu Hua,Yang Zhi,He Li.Department of Dermatology,First Affiliated Hospital of Kunming Medical University;Institute of Dermatology and Venereology of Yunnan Province;Engineering Research Center of Yunnan Province,Kunming 650032,China

He Li,Email：drheli2662@126.com

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of hydroxychloroquine combined with butyli flufenamatum ointment and other drugs for the treatment of polymorphous light eruption（PLE）.MethodsA total of 48 patients with PLE were randomly and equally classified into group 1 and group 2.Both groups took hydroxychloroquine 200 mg twice a day and loratadine 10 mg per day for the initial 4 weeks,then took hydroxychloroquine 100 mg twice a day alone for another 4 weeks.Group 1 also topically applied butyli flufenamatum ointment twice a day during the 8 weeks,while group 2 applied mometasone furoate cream twice a day for the first 2 weeks followed by butyli flufenamatum ointment twice a day for another 6 weeks.Each treatment cycle lasted 2 weeks,and both groups

4 cycles of treatment.Patients were evaluated for the response rate at the end of each cycle,and for the total symptom score and erythema score before and after the 8-week treatment.Statistical analysis was carried out usingttest,chi-square test,Fisher′s exact test and repeated-measures analysis of variance with the SPSS17.0 software.ResultsOn day 14,28,42 and 56,the total score improved in 0,3,12 and 19 patients in group 1 respectively,and in 1,4,12 and 20 patients in group 2 respectively;the erythema score improved in 1,5,13 and 18 patients in group 1 respectively,and in 0,5,11 and 17 patients in group 2 respectively.No significant difference was observed between the two groups in response rates at any of the above four time points（P＞0.05）.Both the total score and erythema score significantly decreased after the 8-week treatment in both groups compared with the pretreatment scores（bothP＜0.05）.No serious adverse reaction was observed in either of the two groups.ConclusionsHydroxychloroquine combined with loratadine and butyli flufenamatum ointment shows high efficacy and safety for the treatment of PLE.Topical butyli flufenamatum ointment is highly effective for the treatment of PLE,especially for PLE cases mainly presenting with erythema.

Hydroxychloroquine;Loratadine;Flufenamate acid;Treatment outcome;Comparative effectiveness research;Erythema;Polymorphic sun light eruption

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.06.008

教育部2013年度“創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)發(fā)展計(jì)劃”（IRT13067）；云南省高層次人才培養(yǎng)計(jì)劃（L-201211）

650032昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科，云南省皮膚性病研究所，云南省工程技術(shù)研究中心

何黎，Email：drheli2662@126.com