藥物磷脂復合物的研究進展

顧海濱

（廈門市第三醫院，福建 廈門 361100）

藥物磷脂復合物的研究進展

顧海濱

（廈門市第三醫院，福建 廈門 361100）

藥物磷脂復合物是藥物和磷脂分子通過電荷遷移作用而形成的較為穩定的化合物或絡合物，它可改變母體藥物的理化性質，提高生物利用度，且制備方法簡單。制備復合物所用的磷脂為大豆磷脂或動物磷脂。天然磷脂主要來源大豆類植物或動物的皮、腦和肝臟，一般以從大豆和動物肝臟中提取得到的磷脂為好。磷脂的結構中磷原子上羥基中的氧原子有較強的得電子的傾向，而氮原子有較強的失電子的傾向，因此在一定條件下，可與一定結構的藥物生成復合物。自 20 世紀 80 年代以來，磷脂復合物逐漸引起重視，其研究日益深入。本文就藥物磷脂復合物的作用特點、藥代動力學、藥效學、應用等研究進展作一綜述。

磷脂；復合物；進展

1　藥物磷脂復合物的主要作用特點

1.1增強藥理作用，提高藥物的生物利用度：藥物磷脂復合物能改善一些藥物在胃腸道中或經皮吸收，故可獲得較高的血藥濃度且能達到體內消除較慢的效果，使生物利用度得到顯著提高[1]。Gatti等采用高效液相色譜法，分別考察了健康志愿者口服水飛薊素及其磷脂復合物后的血漿藥物濃度。結果表明，水飛薊素磷脂復合物的Tmax、Cmax與水飛薊素相比更長、更高，體內的生物利用度得到提高[2]。一群受試者分別服用綠茶磷脂復合物（Greenselect phytosome）和綠茶提取物（Greemselect）后發現，前者體內的兒茶素水平更高，從而表現出更強的清除自由基的能力[3]。王堅苗等[4]發現銀杏酮酯卵磷脂復合物對腦缺血損傷的保護效果明顯優于等劑量（總黃酮）的銀杏磷脂混合物和杏靈顆粒。

1.2延緩釋放藥物：黃酮類藥物的酚羥基在肝臟中因容易發生葡萄糖甲基化或醛酸化等結合反應而代謝失活，而黃酮苷-磷脂復合物則可在體內以分解為原藥的形式緩慢釋放，從而可以達到延長藥效的目的。有研究表明，甘草次酸磷脂復合物給藥24 h后其抗炎活性大大高于甘草次酸單體[5]，透皮實驗表明：丹皮酚磷脂復合物相對丹皮酚而言，持續的藥效時間更長，具有一定程度上的緩釋效果[6]。

1.3促進藥物對皮膚的滲透

磷脂復合物因較原藥脂溶性增加而對皮膚的滲透性增強，易于穿透表皮屏障，進入真皮。在真皮層內，復合物解復合，游離藥物積聚并緩慢釋放，一方面延長藥效，一方面減輕藥物本身的不良反應。馬云淑等[7]將葛根素及其磷脂復合物分別進行小鼠體外透皮實驗，結果表明：葛根素磷脂復合物的透皮速率大于純葛根素，從二者的經時滲透累積量來看，磷脂復合物在實驗第一個小時內的滲透量大于葛根素，以后滲透累積量增加漸緩，總體來說葛根素磷脂復合物經皮滲透能在短時間內較快地達到一定藥量，隨后緩慢持久地釋放藥物磷脂復合物。作為中間劑型，可用于制備口服制劑如片劑、膠囊劑、糖漿劑、顆粒劑、口服液等，也可制成適合局部用藥的乳劑、凝膠、水分散體等。

1.4降低不良反應和刺激性：由于磷脂可以與藥物中具有不良反應和刺激性的基團作用或磷脂中的長碳鏈可以將這些基團包裹的緣故，使得藥物的不良反應及刺激性明顯下降。許建文等對水飛薊賓-磷脂酞膽堿復合物的急性毒性的研究表明：復合物的安全范圍很大，安全性好。復合物并非無毒性，其具有可測的LD50，并且Dmin和Dmax距離很近，其機制還有待進一步研究[8]。

2　藥物磷脂復合物的藥代動力學研究

藥物磷脂化后由于其親脂性增加，導致藥物與細胞膜的親和力加強，使得口服性的藥物更加易于進入小腸細胞，增強吸收，最終提高藥物的生物利用度。對于很多水溶性好吸收卻較差的藥物來說，藥物磷脂化后可明顯改善藥物對細胞的親和性。

江永南等[9]在實驗中分別給予大鼠100 mg/mL的藥物含量的淫羊藿黃酮及其磷脂復合物，得出二者在后續藥代動力學試驗中表現了顯著差異的淫羊藿營的血漿藥物峰濃度，淫羊藿黃酮的Cmax為9.0 mg/mL，AUC為62.5 mg/（h?L），而其磷脂復合物的Cmax為28.0 mg/mL，AUC為156.l mg/（h?L），較前者提高了2.5倍，而達到最大血藥濃度時間和消除半衰期沒有顯著性差異。實驗表明：淫羊藿黃酮磷脂復合物可明顯改善淫羊藿在大鼠體內的吸收，能有效提高淫羊藿的生物利用度。

在對黃芩苷磷脂復合物進行研究的動物試驗中，大鼠口服黃芩苷及黃芩苷磷脂復合物后，用高效液相測定血漿中黃芩苷含量，復合物組的Cmax是黃芩苷組2倍多，且復合物在體內消除慢，血藥濃度能較長時間里保持高濃度。這說明制成復合物后能促進黃芩苷的吸收[10]。

3　藥物磷脂復合物的藥效學研究

經國內外諸多研究證明，磷脂復合物作為新的一種藥物制劑，表現了較好的藥效。國內外對水飛薊賓-磷脂復合物表現了較高的興趣，一些實驗[11]開展的體外實驗表明：水飛薊賓-磷脂復合物能夠較快進入肝細胞，保護肝細胞遠離MDA（細胞膜降解的最終產物），同時也呈現了較好的量效關系；動物實驗則再次證實：水飛薊賓-磷脂復合物對于高脂肪飲食等引起的肝損具有更好的保護作用。國外已經將水飛薊賓-磷脂復合物用于臨床，在臨床研究中Thomas等[12]給前列腺癌患者口服水飛薊賓-磷脂復合物，每天2.5～20 g，三次服用，給藥1個療程（4周），結果顯示：前列腺癌患者能夠很好的耐受，對照實驗中沒有出現肝毒性癥狀。

Wu等[13]采用四氯化碳致小鼠急性肝損傷的病理模型，考察黃芩苷磷脂復合物高、中、低3個劑量對小鼠血清中谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶活性的影響，結果顯示黃芩苷磷脂復合物在大鼠體內的分布特性與黃芩苷類似，在各臟器組織中均有分布，但在胃、腎臟和血漿中的分布相對較多，抗肝損傷活性實驗結果表明，黃芩苷磷脂復合物隨劑量增加其抑制酶活性的作用增強，復合物的低劑量對GPT的活性具有顯著性降低作用，中、高劑量則有非常顯著的降低作用。

韓玉梅[14]制備的苦參素磷脂復合物較純藥苦參素及陽性藥拉米夫定而言，具有更強的抑制鴨乙肝病毒復制的作用，且停藥后沒有出現病毒載量升高的反彈現象。江永南[15]等制備了淫羊藿黃酮磷脂復合物，并研究了其對防治大鼠骨丟失的藥效。通過測定大鼠骨密度，血清中雌二醇的含量以及血清中白細胞介素-6（IL-6）的含量，發現淫羊藿黃酮磷脂復合物可有效的改善患骨質疏松癥大鼠的骨密度，降低IL-6水平的同時提高了血清中雌二醇的含量。

4　藥物磷脂復合物的應用

目前，藥物磷脂復合物已應用于普通藥用劑型中，如已經適于口服應用的糖漿劑、片劑、膜劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液和適合局部用藥的乳劑、凝膠、水分散體等。

4.1抗原抗體蛋白磷脂復合物：磷脂在免疫學中可作為疫苗輔助劑或抗原載體，一個疫苗應同時含有B細胞和T細胞的抗原決定部位，這時才能刺激抗體的產生。如果能夠將含有B細胞和T細胞抗原決定部位的蛋白結合到一個分子上，就可得到相應的疫苗。磷脂是結合抗原蛋白B細胞和T細胞的抗原決定部位的橋梁，使二者之間產生分子間的結構關聯，作用的結果可使產生的抗體效價提高。如膽甾醇-PC-皂角苷復合物作為疫苗輔助劑與疫苗同時使用可明顯降低疫苗的不良反應[16]。磷脂與多糖類物質如殼多糖、海藻酸鹽等形成輔助劑再與抗原形成復合物，該復合物可明顯提高抗原的免疫作用[17]。

4.2蛋白質多肽類藥物磷脂復合物：將蛋黃卵磷脂與類似內毒素結構的多肽作用形成復合物，對預防和治療內毒素引起的中毒有一定的療效。Collins等報道將一個蛋白質與帶負電荷的磷脂形成復合物后，可極大提高蛋白質的二級、三級結構的穩定性，可防止由加熱引起的凝聚、變性和失活。有研究[18]認為兩種特殊的多肽與磷脂形成復合物過程中，肽鏈的N-末端及C-末端起到了一定的作用。將脂蛋白與磷脂制成復合物后，注入缺乏脫輔基蛋白E的小鼠體內，可完全抑制小鼠由高膽固醇飲食誘發的動脈粥樣硬化，并明顯降低血管內類脂的含量[19]。

4.3非甾體抗炎藥物的磷脂復合物：非甾體抗炎藥物大多是離子型藥物，脂溶性較差，透皮吸收較困難，與磷脂形成復合物后其油水分配系數明顯增大，從而改善了其對皮膚的滲透性，如吲哚美辛透皮系數為0.57×10-3cm/h，成磷脂復合物后增大為1.19×10-3cm/h。為延長雙氯芬酸的抗炎作用，有報道將其制成磷脂復合物的栓劑應用，先將磷脂與甘油酯基質混勻，在80 ℃下將雙氯芬酸溶解于熔化的基質中，再于10 ℃固化。帶負電荷的雙氯芬酸在基質中與帶正電荷的磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺形成復合物，該栓劑的消除半衰期由單獨使用甘油酯基質的0.9 h變為2.9 h，顯著延長了藥物作用時間[20]。

4.4金屬離子磷脂復合物：磷脂可與多種金屬離子形成復合物，如Zn-PC復合物可作為靶向脂質體的釋藥引發劑，在一定條件下，將鉑的環己二胺丙二酸鹽放入含有磷脂的溶液中反應，可形成Pt-DP-PC復合物，該復合物具有一定的抗癌活性[21]。

4.5中藥活性成分磷脂復合物：中藥活性成分磷脂復合物首先用于化妝品，現已擴展到藥物制劑行業。目前，國內對磷脂復合物的研究相繼開展起來，對很多適合做成磷脂復合物的中藥，如水飛薊賓、葛根素、靛玉紅、淫羊藿黃酮、銀杏提取物、燈盞花素、人參總皂苷、黃芩苷等都已進行了復合物的制劑學研究[22-24,29-31]。但是，這些都還僅僅局限在實驗室研究階段，尚未做成產品上市。而國外的研究也進行得如火如荼[25-28]，已有很多產品上市，包括水飛薊素、水飛薊賓、甘草次酸、綠茶提取物、銀杏提取物、葡萄籽提取物、人參提取物、山楂提取物等數10種磷脂復合物的專利及保健品，且有硬膠囊、軟膠囊、霜劑、凝膠、顆粒、乳劑等多種劑型。意大利醫藥公司開發的水飛薊賓磷脂復合物（IDB-1016）已進入三期臨床試驗階段，有望作為新藥上市。

中藥活性成分磷脂復合物的研發被視為傳統醫藥領域的一個重大突破，作為一種新的有潛力的給藥系統，中藥活性成分磷脂復合物具有重要的理論意義和良好的應用前景。

5　結 語

近二三十年來，將藥物制備成藥物磷脂復合物已成為增強藥理作用，減少藥物的刺激性，降低藥物的不良反應的一種有效手段。隨著磷脂復合物研究越來越受到人們的關注，磷脂復合物作為一種新的有潛力的給藥系統，藥物磷脂復合物無疑具有良好的應用前景。

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