ELMO蛋白家族與惡性腫瘤侵襲轉移關系的研究進展*

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ELMO蛋白家族與惡性腫瘤侵襲轉移關系的研究進展*

郭稱明1，彭會云2，羅文1，余瓊芳1△，高典2△

(南昌大學1第二附屬醫院消化內科，2基礎醫學院病原生物學與免疫學系，江西 南昌 330006)

腫瘤是指在各種致瘤因子的作用下，機體局部組織細胞非典型性增生所形成的隆起物，可分為良性腫瘤和惡性腫瘤。二者的主要區別就在于惡性腫瘤在機體中呈侵襲轉移性生長，而良性腫瘤一般不轉移，呈局部膨脹性生長。惡性腫瘤是世界上公認重大而又非常棘手的疾病，有研究顯示我國腫瘤發病率逐年升高，2012年我國癌癥發病率和死亡率分別是174.0/10萬和122.2/10萬，癌癥已經成為中國人死亡的主要原因[1]。而腫瘤細胞遠處轉移并侵襲周圍組織是惡性腫瘤致人體死亡的重要病理因素[2-4]。目前發現僅針對轉移性惡性腫瘤的原發病灶治療遠遠不夠，約30%-40%的病人治療后仍然會發生肝、肺轉移[4]。因此，積極探究惡性腫瘤轉移的機制，再針對其轉移靶點的治療是降低惡性腫瘤復發率和死亡率的重要手段。隨著對惡性腫瘤研究的不斷深入，一些惡性腫瘤細胞轉移的機制逐漸被明確。其中，新近研究的吞噬和細胞運動蛋白(engulfment and cell mobility proteins，ELMO)被認為與多種惡性腫瘤細胞的侵襲轉移關系密切。

1ELMO蛋白家族的起源和概述

ELMO是一類蛋白家族的總稱，最早發現于秀麗隱桿線蟲(Caenorhabditiselegans,C.elegans)的研究中，與C.elegans的CED-12是同源蛋白。CED-12在C．elegans和哺乳動物細胞吞噬和細胞遷移過程中發揮著重要作用[5]。ELMO蛋白家族在哺乳動物細胞中包括ELMO1、ELMO2和ELMO3 3種不同的轉錄剪接體，而在阿米巴原蟲中則包括ELMOA、ELMOB、ELMOC、ELMOD、ELMOE和ELMOF 6個成員，所有的這6個成員都包含有ELMO的中央區域結構域(centrally located ELMO-domain)，且ELMOA的C末端大約有一段70個氨基酸殘基的區域與人的3種ELMO蛋白(ELMO1、ELMO2和ELMO3)同源，表明ELMO蛋白家族在進化上高度保守[6]。ELMO蛋白家族與人Crk 下游結合分子Dock180蛋白家族相互結合成ELMO/Dock180復合物，共同促進依賴Ras相關的C3肉毒桿菌毒素底物(Ras-related C3 botulinum toxin substrate，Rac)的肌動蛋白在細胞吞噬作用和細胞趨化作用中結構重組，從而促進細胞的運動和遷移[7-9]。有研究表明，Dock180并不能單獨激活Rac，而必須與ELMO1結合成Dock180/ELMO1復合物才能激活下游的Rac[10]。目前發現ELMO家族與眾多疾病的發生和發展密切相關，例如ELMO1作為激活環氧合酶2(cyclooxygenase-2，COX-2)的調節器，對腎小球損傷的發生和發展起著重要的作用[11]；ELMO1表達缺失的小鼠，睪丸生精上皮中的生殖細胞凋亡率增加，生精能力顯著降低[12]；如果抑制ELMO1的表達則導致多種細菌感染能力下降[13-15]；ELMO1的表達量增加可促進惡性神經膠質瘤、卵巢癌和肺泡性橫紋肌肉瘤的侵襲和轉移；ELMO1和ELMO2的表達量增加可促進乳腺癌和肝細胞癌的侵襲和轉移；ELMO1和胞質分裂作用因子蛋白2(dedicator of cytokinesis 2，Dock2)基因突變可增加食管腺癌細胞的侵襲和轉移能力，伴有遠處轉移的非小細胞性肺癌的原發病灶中的ELMO3表達量顯著增高。ELMO3是尾型同源盒轉錄因子(caudal type homeobox transcription factor 2，CDX2)的靶基因之一，可能是腸癌細胞轉移的潛在調節靶點，ELMO1與神經母細胞瘤擴增基因(neuroblastoma amplified gene，NAG)組成了一個新的嵌合轉錄體NAG-ELMO1，在骨髓增生異常綜合癥發展為急性髓性白血病過程中發揮了重要的作用。但也有研究表明ELMO1在惡性甲狀腺濾泡癌的表達量下調[16]。以下部分將具體闡述ELMO家族成員在各種腫瘤侵襲轉移進程中的作用。

2ELMO在惡性神經膠質瘤侵襲轉移中的作用

惡性神經膠質瘤的一個典型特征就是單個腫瘤細胞具有擴散到整個大腦的能力，目前對其轉移機制知之甚少，現有的治療方法不能有效遏制這些致命腦部腫瘤的轉移和復發。近年來，人們發現ELMO1的表達量與惡性神經膠質瘤的轉移侵襲能力呈正相關。Jarzynka等[17]首次探討了ELMO1/Dock180復合物與人惡性神經膠質瘤侵襲轉移的關系。其結果表明正常腦組織未檢測到ELMO1和Dock180表達，但二者在人惡性神經膠質瘤中呈高水平表達模式，并且其高水平表達的區域并不位于瘤體中央部位的腫瘤細胞，而是分布在外周侵襲區域的腫瘤細胞。沉默ELMO1和Dock180基因后，膠質瘤細胞的侵襲能力顯著降低；相反地，對于低水平表達ELMO1和Dock180的膠質瘤細胞，過表達這2個基因則能增加細胞的侵襲能力。以上研究表明ELMO1和Dock180作為依賴Rac1的上游激活劑，在促進腫瘤細胞的侵襲中發揮重要的作用，可能是彌漫性惡性膠質瘤治療的潛在靶點。Zhang等[18]研究認為IL-8可通過激活ELMO1-NF-κB-Snail信號通路增強神經膠質瘤細胞向間充質干細胞轉化，從而引起腫瘤的發生發展、侵襲和轉移。目前未有文獻報道ELMO2和ELMO3與惡性神經膠質瘤的侵襲和轉移有關系。

3ELMO在卵巢癌侵襲轉移中的作用

癌細胞廣泛侵襲轉移是卵巢癌治療難、死亡率高的主要原因。探索卵巢癌的轉移機制，積極控制癌細胞侵襲轉移也是治療卵巢癌的關鍵。Wang等[19-20]發現，沉默ELMO1基因可下調其結合蛋白Dock180的表達水平；與此同時，如果沉默Dock180基因則降低ELMO1的表達水平，這些結果表明ELMO1和Dock180通過協同構成Dock180/ELMO1/Rac1三聚體復合物的形式增強激活Rac1，進而調控絲狀肌動蛋白(filamentous actin，F-actin)的極化并增加細胞動力和片狀偽足的形成，而增強卵巢癌細胞侵襲轉移能力。張瑜等[21]檢測了Dock180與ELMO1在人卵巢癌組織中的表達水平，結果顯示Dock180與ELMO1在卵巢癌組織中二者的表達水平顯著高于卵巢良性腫瘤組織和卵巢正常組織，Dock180與ELMO1相互協同共同激活效應靶酶Rac1，進而增強卵巢癌細胞侵襲轉移能力。目前未有文獻報道人ELMO蛋白家族的其它剪接體ELMO2、ELMO3與卵巢癌的轉移有明確聯系。

4ELMO在橫紋肌肉瘤侵襲轉移中的作用

目前，腫瘤細胞侵襲和轉移仍舊是制約橫紋肌肉瘤治愈和患者幸存的關鍵因素[22]。Rapa等[23]研究認為胚胎性橫紋肌肉瘤(embryonal rhabdomyosarcoma，ERMS)與肺泡性橫紋肌肉瘤(alveolar rhabdomyosarcoma，ARMS)的細胞侵襲和轉移能力有很大區別，基因微陣列分析發現二者的DNA修復、細胞周期和細胞遷移相關基因的表達存在顯著差異。進一步研究發現ELMO1和NEL樣1型基因(NEL-like 1 gene，NELL1)在ARMS中的表達量是上調的，過表達ELMO1的ARMS細胞的侵襲和轉移能力顯著增強，而敲除ELMO1基因是降低橫紋肌肉瘤細胞擴散轉移的高效方法。目前未有文獻報道ELMO2和ELMO3與橫紋肌肉瘤的侵襲和轉移有關系。

5ELMO在乳腺癌侵襲轉移中的作用

乳腺癌是最常見的惡性腫瘤之一，在我國占女性惡性腫瘤的第一位，對女性的生命健康構成了極大的威脅。近幾年，雖然對乳腺癌能夠做出早期診斷，并且也提高了其綜合治療的方法，使乳腺癌的死亡率呈逐年下降趨勢。但那些伴有骨髓、肺、淋巴結等遠處轉移的患者，其復發率仍然很高，預后較差。目前關于乳腺癌轉移機制的研究有很多，其中有學者認為乳腺癌細胞的遷移和侵襲是C-X-C模序配體12(C-X-C motif ligand 12，CXCL12)介導乳腺癌趨化運動的結果[24]。Li等[25]首次檢測了ELMO蛋白家族在MDA-MB-23l、BT549、ZR-75-30、MCF-7、T47D、BCAP-37、SKBR、MCF10A和HBL100等9種人乳腺癌細胞中的表達情況,結果表明ELMO1和ELMO2在9種人乳腺癌細胞中均有不同程度的表達，且在MDA-MB-23l和BT549等高轉移性乳腺癌細胞中高表達，沉默ELMO1和ELMO2基因則可抑制CXCL12誘導的趨化作用，并降低了乳腺癌細胞的遷移能力。同時，在小鼠體內建立的ELMO1肺轉移模型的結果也表明ELMO1表達水平下調后乳腺癌肺轉移能力受到抑制。不過，沉默ELMO1基因并沒有顯著抑制細胞的增殖作用。Abu-Thuraia等[26]研究發現抑制Dock1的表達或基因敲除ELMO2均可抑制乳腺癌細胞的侵襲轉移。這些結果表明ELMO1和ELMO2可以增強體外乳腺癌細胞遷移、趨化和侵襲的能力，在人體內ELMO1對于乳腺癌的轉移同樣起著重要的作用。ELMO3未證實與乳腺癌的侵襲和轉移有關系。

6ELMO在肝細胞癌侵襲轉移中的作用

肝細胞癌的發病率高、預后差，術后復發轉移是肝癌患者最常見的死亡原因之一[27]。因此，理清肝細胞癌侵襲和轉移的分子機制是治療肝癌患者的關鍵。Jiang等[28]研究發現ELMO1在肝癌組織和細胞中均高表達，沉默ELMO1的表達則可以抑制肝癌細胞侵襲轉移能力。楊磊等[29]等研究發現肝癌細胞的趨化運動能力、遷移能力和侵襲能力都明顯受到ELMO2表達水平的影響，過表達ELMO2的肝癌細胞侵襲能力增強，而降表達ELMO2的肝癌細胞侵襲能力減弱， ELMO2與Dock180組成復合物通過參與G蛋白偶聯受體(G protein-coupled receptor，GPCR)信號通路參與調節肝癌的趨化轉移，ELMO2蛋白在這過程中起到支架蛋白作用。目前未有文獻報道ELMO3與肝細胞癌的侵襲和轉移有關系。

7ELMO在食管腺癌侵襲轉移中的作用

食管癌的侵襲性高、生存率低，病死率位居所有腫瘤的第6位[30]。食管癌的危險因素和發病因素有很多[31]，而進一步揭示食管癌發病和轉移的分子機制，早期診斷、早期治療是降低患者死亡率的主要手段。Dulak等[32]通過對149例未經化療和放療的食管腺癌患者的組織基因測序分析發現：食管腺癌細胞的很多基因在AA二核苷酸位點發生了高頻率的突變和重排而變成了AC二核苷酸。通過對這些突變基因的系統分析發現了很多與食管腺癌有關的突變基因，其中就包含了作為Rac1上游調節器的ELMO1和Dock2。為了測試基因突變型ELMO1與癌細胞轉移的關系，Dulak等[32]把ELMO1基因和突變型ELMO1基因分別導入到胚胎成纖維細胞(NIH/3T3細胞)中，結果發現轉入突變型ELMO1基因的細胞比轉入野生型ELMO1的細胞侵襲和轉移能力更強。以上研究首次證明了ELMO1和Dock2基因突變可增加食管腺癌細胞的侵襲和轉移能力。目前未有文獻報道ELMO2和ELMO3與食管癌的侵襲和轉移相關。

8ELMO在非小細胞性肺癌侵襲轉移中的作用

據調查，肺癌是中國最常見也是死亡率最高的癌癥，患者主要是因癌細胞廣泛擴散轉移而死亡，而不是死于腫瘤原發病灶本身[33-34]。Sres等[34]研究了非小細胞性肺癌中ELMO3的表達水平發現：與正常肺組織相比，伴有遠處轉移的非小細胞性肺癌原發病灶中的ELMO3表達量顯著增高；與無遠處轉移的非小細胞性肺癌相比，伴有腦或腎上腺轉移的非小細胞性肺癌的ELMO3表達量顯著增高；另外，ELMO3在非小細胞性肺癌的轉移瘤中的表達量顯著高于正常肺組織的表達量。進一步研究發現ELMO3在非小細胞性肺癌中的表達量受其啟動子CpG島區甲基化水平的影響，ELMO3的表達量與其啟動子CpG島區甲基化水平呈負相關，表明ELMO3通過其啟動子區DNA低甲基化而增加了ELMO3的表達。但該研究并未進一步驗證ELMO3是否和非小細胞性肺癌細胞侵襲轉移等腫瘤生物學行為相關。此外，目前尚未有文獻報道ELMO1、ELMO2與肺癌的侵襲轉移相關。

9ELMO在腸癌侵襲轉移中的作用

研究表明CDX2是抑癌基因，過表達CDX2可以抑制結腸癌細胞的侵襲轉移，而抑制CDX2的表達可促進結腸癌細胞的侵襲轉移[35-36]。Coskun等[36]研究發現ELMO3是CDX2的靶基因之一，CDX2和SP1轉錄因子可以與ELMO3的啟動子結合并激活ELMO3，CDX2的表達缺失可降低ELMO3啟動子的活性，而過表達CDX2和SP1可上調ELMO3啟動子活性。但是相對于Caco-2細胞中ELMO3和CDX2相近的mRNA轉錄水平，HT29細胞中CDX2的mRNA轉錄水平遠低于ELMO3，表明ELMO3可能存在其它上游調控分子。這些研究總體上表明ELMO3可能是腸癌細胞轉移的潛在調節靶點。目前未有文獻報道ELMO1和ELMO2與腸癌的侵襲和轉移相關。

10ELMO在骨髓增生異常綜合征轉化為急性髓性白血病中的作用

骨髓增生異常綜合征是一組異質性造血干細胞克隆性疾病，其特點是無效造血、造血功能衰竭、血細胞發育不良等，且極易發展為急性髓性白血病[37-38]。由骨髓增生異常綜合征發展為急性髓性白血病的患者體內，Fujita等[38]在白血病細胞中發現了一個新的染色體異位t(2;7)(p24.3;p14.2)，該染色體異位在疾病緩解時消失，而在疾病復發時又重新出現，且NAG與ELMO1組成了一個新的嵌合轉錄體NAG-ELMO1，因此NAG和ELMO1可能與該染色體異位t(2;7)(p24.3;p14.2)有關，NAG-ELMO1在骨髓增生異常綜合征發展為急性髓性白血病過程中發揮了重要的作用。目前未有文獻報道ELMO2和ELMO3與白血病的侵襲和轉移相關。

11問題與展望

ELMO蛋白家族作為細胞信號傳遞網絡中的關鍵因子，在諸多生物過程中發揮了重要作用，它除了在細胞吞噬和細胞遷移過程中發揮了重要作用外，還與眾多疾病的發生和發展關系密切，并且表達量上調的ELMO家族蛋白在促進諸如惡性神經膠質瘤、乳腺癌、肝細胞癌、卵巢癌、食管腺癌、橫紋肌肉瘤、非小細胞性肺癌等的侵襲和轉移過程中起著非常重要的作用，但是具體的信號調控機制仍未完全明確，特別是ELMO家族成員之間相似性較高，但是多數腫瘤細胞或組織僅表達ELMO1或ELMO2，ELMO3僅表達于少數腫瘤中，3個成員之間的相互作用關系如何亦不清楚。因此，揭示ELMO蛋白家族成員在惡性腫瘤的發生、發展和侵襲轉移中的作用機制及三者之間的相互聯系，將是該家族蛋白研究的主要方向。ELMO蛋白家族可能會是惡性腫瘤的診斷、預后的新標志物和惡性腫瘤治療的潛在靶點。

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(責任編輯： 林白霜， 羅森)

*[基金項目]黑龍江省普通高等學校青年學術骨干支持計劃(No. 1254G054)；黑龍江中醫藥科技攻關項目(No. ZQG-042)；黑龍江中醫藥大學校科研基金資助項目(No. 2012bs01)； 黑龍江中醫藥大學“優秀創新人才支持計劃”(No. 2012RCD02)；教育部重點實驗室-北藥基礎與應用研究開放課題基金資助項目

·實驗技術·

Progress of ELMO family on malignant tumor invasion and metastasisGUO Cheng-ming1, PENG Hui-yun2, LUO Wen1, YU Qiong-fang1, GAO Dian2

(1DepartmentofGastroenterology,TheSecondAffiliatedHospital,2DepartmentofPathogenBiologyandImmunology,

MedicalCollege,NanchangUniversity,Nanchang330006,China.E-mail:qiongfangyu@yeah.net；gaodian@ncu.edu.cn)

[ABSTRACT]It is one of the main characters of malignant tumors that malignant tumor cells invade surrounding tissues and metastasize to distant tissues. Multiple factors are involved in this complicated dynamic process. Metastasis is the major factor influencing recurrence and prognosis. Therefore, it is important to explore the mechanism of invasion and metastasis for reducing recurrence rate and mortality of malignant tumors. Engulfment and cell mobility (ELMO) family is one kind of conserved protein in evolutional process. It includes 3 members, ELMO1, ELMO2 and ELMO3. The members of ELMO family play an important role in cell phagocytosis and cell migration, and they also have close correlation with malignant tumor cell invasion and metastasis. In this paper, we review the progress of the relationship between ELMO family and malignant tumor invasion and metastasis.

[關鍵詞]侵襲; 轉移； 吞噬和細胞運動蛋白； 惡性腫瘤

[KEY WORDS]Invasion； Metastasis; Engulfment and cell mobility proteins; Malignant tumor

通訊作者△Tel: 0451-87266874； E-mail: 908668195@qq.com

[收稿日期]2015- 07- 03[修回日期] 2015- 09- 12

[文章編號]1000- 4718(2015)12- 2301- 04

doi:10.3969/j.issn.1000- 4718.2015.12.032

[中圖分類號]R730.23

[文獻標志碼]A