68Ga標記生長抑素類似物的腫瘤顯像研究

姜麗莎，王欣璐，尹吉林，王　成

（廣州軍區廣州總醫院核醫學科，廣東 廣州　510010）

68Ga標記生長抑素類似物的腫瘤顯像研究

姜麗莎，王欣璐，尹吉林，王成

（廣州軍區廣州總醫院核醫學科，廣東 廣州510010）

生長抑素；腫瘤；正電子發射斷層顯像術

在腫瘤成像和靶向治療中，放射性核素標記多肽受到越來越多的關注［1］。通過選擇適當分子來特異性靶向腫瘤，無論在腫瘤的診斷還是治療中都是一種很有前景的方法［2］。近年來，放射性核素標記的多肽分子用于腫瘤的PET和SPECT顯像正成為腫瘤核醫學分子影像領域的研究熱點之一。

1　生長抑素及生長抑素受體

生長抑素（SST）是一種環形的多肽類激素，天然的生長抑素僅有14和28兩種（即SST-14和SST-28）。研究發現，生長抑素是由神經內分泌細胞、免疫細胞及炎性細胞所產生的，在腦、胰腺及胃腸道等器官中分布較為廣泛。天然的生長抑素半衰期較短（約2～3 min），限制了其在臨床上的應用，故人們開始合成選擇性強、半衰期長的生長抑素類似物（SSTA），主要有奧曲肽（OC）、蘭瑞肽（Lanreotide）及伐普肽（Vapreotide）等［3］。SST及SSTA的生物學活性主要是通過靶向細胞膜上的生長抑素受體（SSTR）介導發揮作用。

SSTR是細胞膜的一種糖蛋白，在神經內分泌腫瘤、中樞神經系統腫瘤、乳腺癌、肺癌和其它組織的腫瘤中都有高表達［4-5］。目前，SSTR共發現5種亞型，即SSTR1，SSTR2，SSTR3，SSTR4和SSTR5，大部分生長抑素類似物主要親和SSTR2亞型［6］。不同類型的腫瘤表達不同亞型的SSTR，神經內分泌腫瘤常高表達 SSTR2；腸道腺癌高表達SSTR3或SSTR4，腦膜瘤表達SSTR2［7］。與正常組織相比，腫瘤細胞組織SSTR過度表達，可將放射性核素標記的SSTA引入體內，與這些腫瘤表面的受體特異性結合，從而達到腫瘤顯像或治療的目的。

2　放射性核素標記生長抑素類似物

2.1111In標記生長抑素類似物

國內多篇文獻報道放射性標記SSTA用于SSTR表達陽性腫瘤的SPECT顯像，其中以Octreotide的研究最深入［7-9］。Octreotide與SSTR2、SSTR5有較高的親和力，與SSTR3親和力低，對SSTR1和SSTR4沒有親和力。最早使用111In偶聯DTPA標記Octreotide（111In-DTPA-OC）在上個世紀主要應用于神經內分泌疾病患者［11］。111In-DTPA-OC起初被用于閃爍掃描術，已證實有助于診斷分化的腦膜瘤、神經鞘瘤、神經纖維瘤及轉移瘤。該標記化合物能與SSTR特異性結合，尤其SSTR2和SSTR5［3］，缺點是DTPA不能很好的螯合發射β射線的核素例如90Y和177Lu，而且SPECT對檢測微小腦膜瘤的敏感性不足［10］。近年來人們發現111In-DTPA-OC對人的生長抑素受體亞型2（hSSTR2）有高親和力［6］。AR42J腫瘤鼠分別注射111In-DOTA-Tyr3-octreotide（DOTA-TOC）和111In-DTPA-OC 4小時后顯像，對比發現腫瘤對111In-DOTA-TOC的攝取是111In-DTPA-OC的5倍，而且腎內的滯留減少了接近50%［12］。Forrer等報道111In-DOTA-TOC和111In-DOTA-Tyr3-octreotate（DOTA-TATE）的藥代動力學比較適合SPECT成像［13］。此外，Breeman等研究發現DOTA-TATE對于SSTR2的結合力是DOTA-TOC的10倍［1］。

2.299mTc標記生長抑素類似物

由于111In系加速器生產的放射性核素，不易獲得，且患者接受的輻射劑量較高，目前一種新型SST衍生物99mTc-octreoscan（99mTc-HYNIC/EDDA-TOC）逐漸應用于臨床。對神經內分泌腫瘤（NETs）患者的研究發現99mTc-octreoscan能被腫瘤組織快速攝取，其生物學分布與111In-Octreoscan相同，但T/NT比值（Target/Non-target）更高，而且可以發現更多病灶。99mTc-octreoscan較111In-octreoscan成本低，容易制備，而且顯像的敏感性更高，更適合臨床診斷某些表達SSTR2腫瘤的SPECT顯像。99mTc-HYNIC-TOC在歐洲一些國家應用廣泛［14］。Hubalewska-Dydejczyk等對75例患者研究證實SPECT示蹤劑99mTc-HYNIC/EDDA-TOC優于111In-DTPA-OC［15］。此外，99mTc標記偶聯四胺為基礎的TATE也已經獲得了較好的前臨床及臨床研究結果［16］。但是這些SPECT顯像劑的靈敏度較低，分辨率差，不能滿足臨床需求，PET由于其分辨率高以及可對腫瘤及器官攝取進行定量分析，具有比SPECT更好的優越性，PET顯像劑的研究受到越來越多的重視。目前，以68Ga，66Ga，18F，86Y和64Cu為基礎標記多肽的正電子發射體已經開始應用［17-18］，本文就68Ga-SSTA在腫瘤方面的應用研究現狀進行綜述。

3　68Ga標記生長抑素類似物

68Ga由68Ge/68Ga發生器制備，不依賴加速器，制備方便，在15 min內的放射性標記產率＞95%，68Ga半衰期為67.6 min，89%分支的正電子衰變，由于其核素性質優良，血液清除快、靶向定位，病人受到的輻射相對較少，而成為正電子藥物研究的重要關注對象［18-20］。近幾年開始應用于臨床研究，使得以診斷和治療為目的的放射性標記多肽得到了進一步發展，特別是在SSTR顯像方面。目前常用的68Ga標記SSTA主要有DOTA-TOC（［68Ga-DOTA0-Tyr3］octreotide），DOTA-NOC（［68Ga-DOTA0-1NaI3］octreotide）和 DOTA-TATE（［68Ga-DOTA0-Tyr3］octreotate）。不同示蹤劑對SSTR的親合力不同，68Ga-DOTA-NOC對SSTR2、SSTR3和SSTR5有親和力，68Ga-DOTA-TOC主要親和SSTR5（稍低于NOC），68Ga-DOTATATE主要對SSTR2有較高的親和力［18，21］。

3.1神經內分泌腫瘤顯像

68Ga-SSTA對NETs及其轉移灶的診斷有較高的敏感性和特異性［22］。

2001年Hofmann等對病理證實為NETs的患者行68Ga-DOTA-TOC PET與傳統的生長抑素受體閃爍掃描（SRS），對比發現68Ga-DOTA-TOC PET的T/NT比值比較高［17］。這項研究結果隨后在2001年得到了Kowalski等的研究證實，他們對兩種技術進行比較發現68Ga不僅可以檢測到更多的病灶而且在檢測代謝減低的微小病灶方面具有一定的優勢［23］。2007年Gabriel等對68Ga-DOTA-TOC與傳統SRS及CT進行比較，發現68Ga-DOTA-TOC的敏感性、特異性和準確性分別為97%、92%和96%，明顯高于SRS和CT［24］。2007年Buchmann等使用68Ga-DOTA-TOC PET和111In-DTPA-OC SPECT對27例NETs患者進行顯像比較，結果顯示68Ga-DOTA-TOC PET在檢測肺和骨骼神經內分泌腫瘤方面優于111In-DTPA-OC SPECT［25］。2008年Kayani等對68Ga-DOTATATE和18F-FDG PET/CT進行比較發現腫瘤的放射性攝取與病理分級之間有密切的相關性，68Ga對高分化的內分泌腫瘤顯像效果較好，而18F-FDG PET/CT對低分化腫瘤具有優勢［26］。2008年Ambrosini研究小組對13例病理證實為NETs（胃腸胰或肺）患者行68Ga-DOTA-NOC和18F-DOPA PET檢查，比較發現68Ga-DOTA-NOC比18F-DOPA檢測出更多的病灶（71 vs 54），尤其是在肝臟、肺及淋巴結水平［27］。2011年Naswa等對 109例 NETs患者注射 132～222 MBq68Ga-DOTA-NOC后進行PET/CT顯像，并與傳統檢查結果進行比較，發現68Ga-DOTA-NOC對原發腫瘤與轉移灶的敏感性和特異性分別為78.3%，92.5%和97.4%，100%，明顯優于傳統影像學檢查［28］。2013年Schmid-Tannwald等對18例病理證實為胰腺神經內分泌腫瘤患者行68Ga-DOTA-TATE PET/CT和MRI檢查，發現68Ga-DOTA-TATE PET/CT的敏感性高于DWI MRI［29］。2014年Alonso等對病理證實為NETs轉移，但傳統影像檢查未發現病灶的29例患者行68Ga-DOTA-TATE PET/CT檢查，其中17例有異常發現，此外還有9例患者發現了新的轉移灶，68Ga-DOTA-TATE對原發灶及原發灶不明確的轉移灶的定位具有重要意義［30］。2014年Haug等亦證實了68Ga-DOTA-TATE PET/CT對診斷復發NETs具有較高的準確性［31］。

2011年 Poeppel等對 40例 NETs患者同時行68Ga-DOTA-TATE和68Ga-DOTA-TOC PET/CT顯像，68Ga-DOTATATE檢測到78處病灶，68Ga-DOTA-TOC檢測到79處病灶，在檢測NETs方面，兩者都具有較好的準確性［32］。2012年Kabasakal等對13例不同等級的NETs患者行68Ga-DOTATATE和68Ga-DOTA-NOC PET/CT檢查，發現兩種顯像劑的診斷準確性都比較高，病灶對于68Ga-DOTA-TATE的攝取稍高于68Ga-DOTA-NOC［33］。2013年Wild研究小組對18例病理證實為胃腸胰神經內分泌腫瘤患者進行隨機68Ga-DOTATATE和68Ga-DOTA-NOC PET/CT顯像，發現對SSTR2、3、5有親和力的68Ga-DOTA-NOC比僅對SSTR2有特異性結合的68Ga-DOTA-TATE檢測到更多病灶［34］。

3.2頭頸部腫瘤顯像

頭頸部的嗜鉻細胞瘤、副神經節瘤及甲狀腺髓樣癌等主要表達SSTR3［35］，之前通常應用傳統成像方式CT、MRI或MIBG掃描來進行分期評估，隨著SSTA的發展以及PET固有分辨率的提高，68Ga SRS具有良好的臨床應用前景。

2013年Naswa等對35例嗜鉻細胞瘤和副神經節瘤的患者行68Ga-DOTA-NOC PET/CT檢查，其中25例患者同時行131I-MIBG掃描，68Ga-DOTA-NOC檢測到12處新病灶，改變了6例患者的治療，其對嗜鉻細胞瘤和副神經節瘤檢測的敏感性和特異性明顯優于131I-MIBG掃描［36］。該研究結果隨后在2014年得到了Sharma研究小組的證實，他們對這兩種技術進行比較發現68Ga-DOTA-NOC PET/CT對嗜鉻細胞瘤檢測的準確性明顯高于131I-MIBG掃描（91.1%vs 66.6%，P= 0.035）［37］。此外，Sharma等還對26例確診或懷疑為頭頸部副神經節瘤的患者行68Ga-DOTA-NOC PET/CT顯像、131I-MIBG掃描和傳統的頭頸部 CT、MRI檢查，26例患者的68Ga-DOTA-NOC檢查結果均為陽性，檢測到78處病灶，131I-MIBG檢測到30處，CT、MRI與131I-MIBG共檢測到53處，明顯低于68Ga-DOTA-NOC［38］。

2012年Naswa等對5例頸動脈體化學受體瘤患者行傳統成像、血管造影術及68Ga-DOTA-NOC PET/CT顯像，PET/ CT發現了3處新病灶，改變了3例患者的治療方案［39］。2012年 Naswa等對 52例甲狀腺髓樣癌（MTC）患者行68Ga-DOTA-NOC PET/CT和18F-FDG PET/CT檢查，兩種成像方式不僅可以定位復發MTC，而且存在互補關系［40］。

腦膜瘤是中胚層腫瘤，占顱內腫瘤的20%左右［41］，幾乎所有的腦膜瘤都表達SSTR2［42］。一般來說，手術切除是主要的治療方法，對于不能行手術的患者來說，外部光束照射姑息治療是比較安全的選擇［43］。2001年Henze等研究發現68Ga DOTA-TOC PET/CT可以清楚檢測到厘米以下的腦膜瘤，具有良好的敏感性、特異性和T/NT比值［10］。

但是，對于某些腫瘤68Ga-SSTA的顯像效果不如其它顯像劑。2012年Treglia等對18例復發的MTC患者行18FDOPA，18F-FDG和68Ga-SSTA顯像，診斷敏感性分別為72.2%、33.3%和16.7%，對病灶的檢出率分別為85%、28%和20%。總體看來，18F-DOPA對檢測復發MTC是三者中最優的［44］。此外，2014年Kundu等對62例血清甲狀腺球蛋白連續升高而131I-WBS（whole body scan）未見異常的分化型甲狀腺癌（DTC）患者行68Ga-DOTA-NOC和18F-FDG PET/CT檢查，其中68Ga-DOTA-NOC檢測到121/186處（65%），18F-FDG檢測到168/186處（90.3%），兩種顯像方式均有顯示的病灶有103處（55%）［45］。

3.3其它腫瘤顯像

2013年Kroiss課題組對20例病理證實為腎上腺外副神經節瘤的患者行68Ga-DOTA-TOC PET和18F-DOPA PET檢查，比較兩種方法對每例患者和每處病灶的檢出率。兩者對非轉移性腎上腺外副神經節瘤的的檢出率均為100%，對于轉移或多灶疾病的檢出率分別為100%和56.0%，由此可見，68Ga-DOTA-TOC對轉移或多灶腎上腺外副神經節瘤的診斷明顯優于18F-DOPA［46］。

2013年 Naswa等對 1周內同時行18F-FDG和68Ga-DOTA-NOC PET/CT顯像的10例腎上腺占位患者研究比較，發現10處病灶在18F-FDG PET/CT圖像上均有顯示，68Ga-DOTA-NOC只顯示其中的2處，18F-FDG對較大的腎上腺腫物的顯像效果優于68Ga-DOTA-NOC［47］。

2014年Venkitaraman研究小組對26例肺部良性腫瘤及6例非良性腫瘤患者同時行68Ga-DOTA-TOC和18F-FDG PET/CT顯像，68Ga-DOTA-TOC與18F-FDG對肺部良性腫瘤診斷的敏感性、特異性及準確性分別為96.15%和78.26%，100%和11.1%，96.87%和59.37%，結果顯示68Ga-DOTATOC可以有效評估肺部良性腫瘤，其敏感性、特異性及準確性明顯優于18F-FDG［48］。

麥克細胞癌（MCC）是一種罕見的皮膚腫瘤，具有侵襲性及預后差等特點，SSTR在MCC中有表達。2014年Buder等對24例病理證實為MCC的患者行68Ga-SSTA PET與CT掃描，發現PET可以檢測到原發及轉移MCC病灶，其對于淋巴結、骨及軟組織轉移的檢出率分別為73%、100%和67%，此外，PET與CT聯合顯像對臨床分期具有重要意義［49］。

3.468Ga標記其他

除了標記SSTA，68Ga還被用于標記蛙皮素及促黑素細胞激素等。Hofmann等對11例膀胱癌患者進行68Ga-DOTABOM評估，腫瘤攝取的高峰時間在15～25 min，腎臟排泄比較快，對于診斷原發腫瘤及局部轉移瘤的定位是可行的［50］。Wei等將68Ga-DOTA-ReCCMSH（Arg11）用于B16/F1黑素瘤裸鼠顯像，發現了適合的受體介導腫瘤攝取，快速的非靶器官清除和高的T/NT比值［51］。

研究表明68Ga-SSTA與高表達SSTR亞型的NETs有特異性結合，因此在NETs診斷準確性方面，68Ga-SSTA PET/CT顯像明顯優于形態學成像、SRS及使用其它示蹤劑（如18FFDG、18F-DOPA）的PET/CT顯像，不論原發灶或者轉移灶都可以清晰顯示；此外，與18F-FDG、18F-DOPA示蹤劑相比，68Ga-SSTA可以提供靶向灶內SSTR表達信息，從而制定有效的治療方案。此外，68Ga-SSTA顯像劑尚可用于表達SSTR的腫瘤（如肺癌、神經上皮組織腫瘤、腦膜瘤、分化型甲狀腺癌、乳腺癌、麥克細胞癌等）顯像。但是68Ga-SSTA顯像劑也存在一定的局限性，例如炎性淋巴結（甲狀腺、縱隔淋巴結、腹股溝淋巴結及術區或外傷鄰近區域的淋巴結）對68Ga-SSTA的攝取增高，臨床中需結合病史及其它檢查結果綜合診斷。

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68Ga labeled somatostatin analogues for tumor imaging

JIANG Li-sha，WANG Xin-lu，YIN Ji-lin，WANG Cheng
（Department of Nuclear Medicine，Guangzhou General Hospital of Guangzhou Military Command of PLA，Guangzhou 510010，China）

R730.44

B

1008-1062（2015）05-0365-04

2014-10-29；

2014-12-02

姜麗莎（1989-），女，山東青島人，碩士研究生。

王欣璐，廣州軍區廣州總醫院核醫學科，510010。