阿立哌唑的臨床應用概況

張 海

（淮南市第四人民醫院（淮南市精神病院），安徽 淮南 232052）

阿立哌唑是一種高脂溶性的喳諾琳酮類衍生物，其結構和作用機制與其他典型及非典型抗精神病藥完全不同。本品為第二代非典型抗精神病藥，對精神分裂癥的陽性和陰性癥狀及焦慮、抑郁癥均有確切療效，長期服用還可降低復發率和改善認知功能，且不良反應也較其他抗精神病藥小且少，耐受性好、安全性高。

1 阿立哌唑藥理作用

阿立哌唑（Aripiprazole）是一種具有全新作用機制的新型非典型抗精神病藥物，是多巴胺和5-羚色胺（5-HT）系統的穩定劑。在前額皮質多巴胺能不足時，它作為激動劑而起作用，能改善郁悶、認知和抑郁癥狀。其作用機制可能與多巴胺受體和5-HT1A受體的部分激動作用和對5-HTA受體的拮抗作用有關。可激動突觸前多巴胺受體和阻斷突觸后玖受體，阿立哌唑在活體多巴胺功能亢進模型中顯示有較強阻滯作用，而在多巴胺功能低下的模型中則表現出較強的激動作用，表明阿立哌唑對多巴胺受體功能具有雙向調節的穩定作用（精神分裂癥的發病機制主要與多巴胺功能失調有關）。阿立哌唑對5-HT1A受體的部分激動活性，可產生抗焦慮作用，并可改善精神分裂癥患者的抑郁、認知功能和陰性癥狀；對5-HT1A受體的拮抗活性，可對多巴胺的抑制作用，使多巴胺恢復正常水平，從而使精神分裂癥患者在改善其陰性癥狀、陽性癥狀的同時進一步減少錐體外系反應（EPS）的發生。

2 藥代動力學

本品藥動學參數不受年齡、性別、種族、吸煙、肝和腎功能的影響，因此，老年人、肝和腎功能不良的患者無需調整劑量。

2.1 吸收：阿立哌唑口服吸收良好，口服后3～5 h達血藥峰濃度，生物利用度為87%。蛋白結合率為99%。連續給藥14 d可達穩態血藥濃度。可透過血腦屏障。

2.2 代謝和消除：本品在體循環中的活性主要是母體化合物阿立哌唑，其次是代謝產物脫氫阿立哌唑。主要經肝臟代謝，代謝途徑有3種：脫氫、輕基化和N-－去甲基化，前2種代謝途徑由CYP3A4和CYPZD6酶共同參與進行，第3種代謝途徑只有CYP3A4酶參與。脫氫阿立呱哇是其代謝物之一，也有藥理活性，與DZ受體的親和力和原形藥相似。阿立派哇和脫氫阿立呱哩的半衰期分別為75 h和94 h。約55%的代謝物由糞便排泄，25%由尿液排泄；約18%以原形藥由糞便排泄，1%以原形由尿排泄。

3 藥物相互作用

①阿立哌唑與卡馬西平等CYP3A4酶誘導藥聯用，可使阿立哌唑代謝和清除加快，血藥濃度顯著降低；②阿立哌唑與酮康哇等CYP3A4酶抑制藥聯用，可使阿立哌唑代謝和清除減慢，血藥濃度升高和不良反應增加；③阿立哌唑與奎尼丁、氟西汀和帕羅西汀等CYPZD6酶抑制藥聯用，可使阿立哌唑代謝和清除減慢，血藥濃度升高；④阿立哌唑雖經CYP3A4酶和CYPZD6酶代謝，但不影響該酶的活性，故與經該酶代謝的藥物右美沙芬、華法林、奧美拉哇、法莫替丁、丙戊酸鈉和鏗鹽等聯用無相互作用。

4 阿立哌唑的臨床應用

阿立哌唑主要用于治療急、慢性精神分裂癥及肝和腎功能不良不能耐受其他抗精神病藥治療的精神分裂癥患者。短期治療據國外報道，對414例急性復發性精神分裂癥和分裂情感性精神障礙急性惡化的住院患者進行的多中心、隨機、雙盲、對照治療4周的結果顯示：本品每天20 mg或30 mg與氟呱陡醇每天15 mg的療效相當，對精神分裂癥的陽性癥狀和陰性癥狀的療效均優于安慰劑組，本品每天30 mg組對陰性癥狀的療效顯著優于安慰劑組，且起效快。另據國外報道，對404例精神分裂癥和分裂情感性精神障礙急性惡化的住院患者進行的多中心、隨機、雙盲、對照治療4周的結果顯示：本品每天20 mg或30 mg與利培酮每天6 mg，治療1周后陽性癥狀均明顯改善，但本品治療1周后陰性癥狀改善，而利培酮2周后陰性癥狀才改善。長期治療據國外報道，對1294例急性復發性精神分裂癥患者進行的52周對照治療結果表明，本品每天30 mg和氟呱陡醇每天10 mg，對改善患者陽性癥狀的療效相當，但本品改善陰性癥狀和抑郁癥狀療效較氟呱陡醇顯著（P＜0.05），本品停藥后維持作用時間也明顯長于氟呱陡醇，分別為183 d和93 d（P＜0.01），本品的EPS及靜坐不能等不良反應也顯著少于氟呱陡醇。國外對310例慢性精神分裂癥患者進行26周的臨床研究結果表明，本品延遲復發時間、降低復發率的作用顯著優于安慰劑組（P＜0.01），而體質量改變和EPS等不良反應幾乎與安慰劑組相同。替換藥物試驗在精神病治療過程中，患者常因藥物療效差或不能耐受藥物不良反應而改換其他藥物，以改善癥狀和降低不良反應。國外對311例穩定型精神分裂癥患者進行8周的藥物替換試驗，結果表明，由奧氮平、利培酮和氟呢陡醇改用本品后，患者的PANSS總分、陽性癥狀評分、陰性癥狀評分均無明顯變化。但奧氮平改用本品后，患者體質量和催乳激素水平下降、EPS癥狀改善；利培酮改用本品后，體質量下降、催乳激素水平顯著下降、EPS癥狀改善；氟呢陡醇改用本品后，催乳激素水平降低、EPS癥狀改善。認知功能改善國外對256例門診病情穩定的慢性精神分裂癥患者，應用本品進行認知功能的對比測試，隨機分為2組：本品（每天30 mg）組和奧氮平（前7 d，每天10 mg，以后每天15 mg）組，分別在基線、8周和26周時進行認知功能測試，包括言語流暢、常規認知能力、執行能力和非文字記憶能力等。結果顯示，治療8周后兩組患者的常規認知能力都有明顯改善（P＜0.023，P＜0.015），26周后也都有改善趨勢，但不明顯（P＜0.1）。在執行能力方面，兩組無明顯區別。但在言語流暢和非文字記憶方面，本組治療8周后療效顯著（P＜0.001），并在26周后治療作用持續（P＜0.001），而奧氮平組則無明顯改善。提示本品在改善精神分裂癥患者的認知功能方面療效顯著。

5 不良反應

阿立哌唑不良反應較目前其他非典型抗精神病藥少且小。常見的輕度不良反應有頭痛、激動、焦慮、惡心、失眠或嗜睡等。罕見有直立性低血壓和QT間期延長。由于其比大多數抗精神病藥更少增加體質量，在臨床實踐中不愿體質量增加的病例更易接受；由于其比大多數抗精神病藥更少鎮靜，在臨床實踐中更容易被需避免鎮靜的病例接受。如果需要鎮靜，可以在開始治療時短期加用苯二氮 類藥物，直到激越和失眠癥狀穩定或需要時間歇使用。盡管沒有糖尿病或血脂異常的風險，不過仍然需要監測。很少有治療抵抗的病例報道。

6 小 結

阿立哌唑作為一種新型典型抗精神病藥物，通過對多巴胺D2受體和血清素5HT1A受體的部分激動活性以及對血清素5HT2A受體的拮抗活性共同介導的，故有人稱之為“多巴胺-5-羥色胺系統的穩定劑”。阿立哌唑是D2受體部分激動劑，在多巴胺濃度高時可降低多巴胺活動，因此可改善陽性癥狀起到抗精神病作用。阿立哌唑在多巴胺濃度低時可提高多巴胺活動，因此可改善認知、陰性癥狀以及心境癥狀。阿立哌唑對D3受體的作用也是其療效的基礎。作為抑郁障礙輔助治療的唯一的抗精神病藥（如作為SSRIs、SNRls的輔助用藥）。由于有很好的耐受性，因此很多超說明書劑量使用，除了精神分裂癥還有許多適應證（如雙相Ⅱ型障礙，包括輕躁狂相、混合相、快速循環相以及抑郁相；治療抵抗的抑郁；焦慮障礙）。總之，阿立哌唑是第一個多巴胺系統穩定劑，它對精神分裂癥陽性、陰性癥狀和焦慮、抑郁、認知功能都有明顯的療效，而安全性更高，其獨特的藥理學特性將引導精神科領域一番新的探索。

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