Neuregulin-1對血管生成的影響

齊 彬 桂 春

（廣西醫(yī)科大學(xué)，廣西 南寧 530021）

1 NRG1與VEGF的相關(guān)性

VEGF是血管內(nèi)皮生長因子的簡寫，其認為是最有效的促血管生長因子，與血管的生成與腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。其主要作用為介導(dǎo)血管通透性增加，誘導(dǎo)血管生成，促進血管生成和血管內(nèi)皮細胞的生長，促進細胞遷移，抑制細胞凋亡。其可通過結(jié)合到受體來促進血管生成：結(jié)合到受體VEGFR-1可以促進造血干細胞的招募和單核細胞和巨噬細胞的遷移，結(jié)合到受體VEGFR-2可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能，結(jié)合到受體VEGFR-3可以調(diào)節(jié)淋巴管內(nèi)皮細胞的功能。

最近體外研究及人體研究均發(fā)現(xiàn)VEGF與NRG1有密切的關(guān)系。一個通過測定小鼠體內(nèi)血管生成測定及試管內(nèi)雞胚血管的測定，表明在活體內(nèi)NRG1并沒有直接刺激其受體以促進血管的生成，而是依賴于VEGF-A和VEGFR-2機制來促進血管生成，與之相對的雞胚的試管實驗中，NRG1則可以直接促進血管生成。雖然最終的結(jié)果是NRG1對于血管生成具有促進作用，但其部分功能的實現(xiàn)是通過影響VEGF間接促進的。然而進一步研究通過使用VEGF抗體（特異性阻斷VEGF165以及VEGF121）后發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細胞的生長并沒有受到影響，推測NRG1的效應(yīng)可能并非是經(jīng)由VEGF實現(xiàn)，NRG1本身應(yīng)該具備有促進血管生成的生物學(xué)效應(yīng)。而在腫瘤細胞中，NRG1激活erbB受體后能刺激VEGF的生成。最終不難發(fā)現(xiàn)，VEGF在NRG1的應(yīng)答中扮演了重要的角色，NRG1對于血管生成的促進作用不僅是通過影響VEGF實現(xiàn)，其NRG1本身也具備一定的促進血管生成的作用。

NRG1/erbB通路的激活可以促進血管內(nèi)皮細胞的生長，這在動物身上也得到證實。動物模型研究中，Nadia Hedhli1教授敲除了小白鼠的NRG1基因并結(jié)扎其股動脈，發(fā)現(xiàn)其血流恢復(fù)較野生型小鼠明顯下降，予以局部注射NRG1后局部的血流速度、毛細血管濃度得到顯著增加。進而基因缺陷的小鼠股動脈生長從而得到了逆轉(zhuǎn)。深入研究發(fā)現(xiàn)，NRG1可以激活其erbB2受體從而促進VEGF的生成，敲除NRG1基因的小鼠在再次注射NRG1后VEGF濃度有平行性升高，其二者之間濃度具有正相關(guān)性。并且可以發(fā)現(xiàn)，在缺血的組織細胞中，NRG1/erbB的濃度有了明顯增加。

2 NRG1與血管生成關(guān)系

越來越多的證據(jù)表明NRG1對于血管生成的調(diào)控具有積極的影響。生物學(xué)家Matrigel在活體內(nèi)的角膜血管實驗中發(fā)現(xiàn)：NRG1可以刺激血管內(nèi)皮細胞的增殖并最終促進整條血管的生成，其作用是通過使erbB2磷酸化實現(xiàn)的。NRG1/erbB通路的激活可以促進體外自分泌血管內(nèi)皮細胞的生成，NRG1通過自分泌/旁分泌途徑調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細胞的生成，進而影響血管周圍心肌細胞功能。心肌細胞缺血缺氧時，會增加心臟內(nèi)皮細胞受體的表達并釋放NRG應(yīng)對心肌缺血缺氧狀態(tài)，NRG被證實可以減少心臟細胞的凋亡，這可能與其促進血管內(nèi)皮細胞生長有關(guān)。選擇性刪除NRG后將減少受損器官損傷后的灌注及心肌細胞收縮功能的恢復(fù)。臨床試驗表明：NRG1可以有效改善心力衰竭患者的心臟功能，其基本機制是改善心肌細胞生存率，促進心肌細胞增殖生長，促進心肌微血管生成。另外一些間接的研究表明，NRG刺激血管的生成可能與一氧化氮合酶生成有關(guān)，NRG能刺激一氧化氮合酶的產(chǎn)生，而一氧化氮合酶是被廣泛熟知的能促進血管內(nèi)皮細胞增殖及促進血管生成的物質(zhì)。

NRG1對于人腦微血管內(nèi)皮細胞具有作用。人腦微血管內(nèi)皮細胞具有表達NRG1的功能，其可促進受體erbB2和erbB3的磷酸化進而激活受體。NRG1在腦微血管細胞中有明確的生物表達，其可以提高磷酸激酶水平、促進基底膜基質(zhì)成環(huán)作用及對抗氧化損傷等。這些對于保護血管，促進血管生成具有一定的作用。

NRG1表達于血管內(nèi)皮細胞，血管平滑肌細胞中存在其受體。實驗中發(fā)現(xiàn)頸動脈球囊損傷后的小鼠的血管內(nèi)皮細胞上NRG1及erbB表達水平降低，進一步損傷后發(fā)現(xiàn)NRG1及erbB4的水平得到了上調(diào)。下一步則通過鼠的尾靜脈注射NRG1，兩周后，注射了NRG1的小鼠與控制組相比減少了50%的損傷。其最可能的原因是NRG1對血管平滑肌的再生提供了作用，NRG1刺激了血管平滑肌的增值及遷移，并抑制血小板生長因子的激活。這可能是促進血管生成的基本原因[1]。另一個小鼠缺氧實驗也證明了相同的機制。實驗中對小鼠給予間斷低氧環(huán)境，發(fā)現(xiàn)小鼠在間斷低氧的情況下血管內(nèi)皮細胞得到了增殖和生長，進一步探究發(fā)血管內(nèi)皮細胞增殖的原因發(fā)現(xiàn)：NRG1及erbB受體家族濃度上升，結(jié)論認為NRG1/erbB參與了血管內(nèi)皮細胞的增殖，進而促進了血管的生成，而間斷低氧是明確的誘發(fā)因素，持續(xù)低氧則不能誘發(fā)血管內(nèi)皮細胞增殖，NRG1及erbB濃度也沒有升高[2]。除此之外，NRG1不單單促進血管內(nèi)皮生長及增殖，其對于成熟血管具有保護作用，NRG1可以保護血管免受缺血再灌注引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)及減少血管內(nèi)皮細胞的凋亡、增加了在缺氧狀態(tài)下血管內(nèi)皮細胞的存活和耐受。

在應(yīng)用了erbB2特異性受體抑制劑曲妥珠單抗后，發(fā)現(xiàn)角膜燒傷后的血管生成受到了抑制。對狗心臟的左前降支結(jié)扎后腹腔內(nèi)注射重組人NRG后，與對照組對比發(fā)現(xiàn)，注射了重組人NRG的狗梗死的區(qū)域縮小，表明NRG也促進心臟微血管的生成。

3 結(jié) 論

多個實驗研究均表明，當結(jié)扎血管或者間斷低氧情況下，NRG1、erbB尤其是erbB2的濃度會增加，最終導(dǎo)致促進新生血管的生成以及血流灌注的恢復(fù)。在缺血或者阻塞的血管、心肌附近組織也可以檢測到NRG1及erbB濃度的上升。NRG1不僅僅表達于特定的血管，其可以表達于全身的大血管、中血管、小血管乃至微血管。NRG1具有廣闊的前景，可以想象對于NRG1對于血管生成具有促進作用，可以利用這種機制來修復(fù)損傷的血管。

[1]Clement CM,Thomas LK,Mou Y,et al.Neuregulin-1 attenuates neointimal formation following vascular injury and inhibits the proliferation of vascular smooth muscle cells[J].J Vascular Res,2007,44(4):303-312.

[2]Kyotani Y,Ota H,Itaya-Hironaka A,et al.Intermittent hypoxia induces the proliferation of rat vascular smooth muscle cell with the increases in epidermal growth factor family and erbB2 receptor[J].Exp Cell Res,2013,319(19):3042-3050.