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冬蟲夏草保肝護腎調節免疫功能研究

2015-01-24 02:21:20高拴生陳耀章
中醫研究 2015年7期
關鍵詞:小鼠功能

高拴生,陳耀章

(1.甘肅省人民醫院,甘肅 蘭州 730000;2.甘肅省中醫院,蘭州市 730050)

冬蟲夏草保肝護腎調節免疫功能研究

高拴生1,陳耀章2

(1.甘肅省人民醫院,甘肅 蘭州 730000;2.甘肅省中醫院,蘭州市 730050)

冬蟲夏草是我國傳統的名貴中藥,具有補虛損、益精氣、實腠理、止咳化痰的作用,含有核苷、甾醇、多糖、氨基酸、維生素、微量元素等多種活性成分;具有抗菌、抗病毒、抗癌、調節內分泌、鎮靜抗驚厥、改善心臟功能等藥理作用;尤其對免疫功能有雙向調節作用;對慢性肝炎、肝硬化、腎炎和腎衰竭等疾病都有較好的療效。現將冬蟲夏草及其制劑對免疫功能的調節和對肝臟、腎臟的藥理作用及臨床研究做以概述,為臨床用藥提供理論依據及指導。

冬蟲夏草;免疫功能;雙向調節;肝纖維化;腎衰竭;綜述

冬蟲夏草為麥角菌科真菌冬蟲夏草菌Cordyceps sinensis (Berk.)Sacc.寄生在蝙蝠蛾科昆蟲幼蟲上的子座及幼蟲尸體的復合體,始載于《本草從新》,是一種十分珍貴的藥品和保健品,具有補虛損,益精氣,實腠理,止咳化痰作用。常用于治療痰飲喘嗽,虛喘癆嗽,咯血,自汗盜汗,腎虧陽痿,遺精滑精,腰膝酸痛,病后久虛等癥。研究表明:冬蟲夏草含核苷類、甾醇類、多糖類物質、甘露醇、氨基酸、微量元素、維生素等活性成分;冬蟲夏草具有保肝護腎、免疫調節、抗菌、抗病毒、抗癌、調節內分泌、鎮靜抗驚厥等藥理作用[1]。野生冬蟲夏草與人工蟲草菌絲體及其活性發酵產物所含活性物質及藥理作用基本相同,現將其對免疫功能調節和對肝腎的保護作用做以概述。

1 免疫調節作用

冬蟲夏草對人體免疫功能有雙向調節作用,使免疫功能趨于平衡[2]。

1.1 增強免疫功能

任健等[3]報道人工蟲草多糖對免疫功能低下小鼠非特異性和特異性免疫功能具有一定增強作用。人工蟲草多糖140 mg/kg能顯著地增加小鼠碳粒廓清指數K及吞噬指數α,增強氫化可的松誘導的免疫功能低下小鼠單核巨噬細胞的吞噬功能;在遲發型變態反應實驗中,一定劑量蟲草多糖能顯著地增加小鼠耳腫脹度,顯著提高小鼠溶血素水平,提示蟲草多糖可增強環磷酰胺誘導免疫功能低下小鼠的特異性體液免疫功能。人工蟲草多糖提取物可以增加小鼠胸腺質量,改善DNFB誘發的小鼠遲發型變態反應,也能明顯提高單核巨噬細胞的吞噬能力[4]。蟲草多糖的不同多糖組分均有免疫增強作用,可提高脾臟指數和胸腺指數,增強單核巨噬細胞的吞噬能力[5]。人工蟲草胞內及胞外多糖能顯著地增加碳粒廓清指數K及吞噬指數α ,增強單核巨噬細胞的吞噬功能;胞內多糖并能顯著地增加小鼠耳腫脹度,增強二硝基氟苯誘導的小鼠遲發型變態反應,提高溶血素水平,人工蟲草胞內多糖具有增強細胞免疫和體液免疫的作用[6]。冬蟲夏草有明顯促進抗體形成細胞的作用,冬蟲夏草浸出液定期給小鼠灌胃,可使小鼠抗體產生能力、特異玫瑰花環結形成細胞 (SRFC)、血清IgG 三項免疫學指標增高[7]。冬蟲夏草固體發酵物具有顯著增強免疫功能低下小鼠巨噬細胞吞噬功能的作用,使其免疫力恢復到接近健康動物的正常水平,具有良好的免疫調節作用[8]。

1.2 抑制免疫功能

程代薇等[9]報道局部應用復方蟲草制劑(CS)可明顯延長皮片存活時間,其機制與CS抑制細胞免疫及體液免疫有關。林胤谷等[10]研究發現冬蟲夏草可使人類嗜中性白血球吞噬功能下降,sICAM-1和PGE2濃度顯著下降,LTC4濃度不變,冬蟲夏草似可透過Cyclooxygenase pathway的代謝抑制作用,進而影響炎癥反應的產生,對于人類周邊白血球活化狀態有明顯抑制作用。

2 對肝臟的保護作用

2.1 對乙型肝炎的治療作用

吳友良等[11]報道慢性乙型肝炎患者經冬蟲夏草(CS)治療后,HbeAg有較高的陰轉率,ALT、AST等肝功能指標明顯改善,乏力、納差等癥狀大為好轉,患者外周血中的CD3、CD4、CD4/CD8均明顯提高。若發生肝硬化,經一定療程CS治療后,硬化癥狀減輕,肝纖維化可得到有效控制和減輕。孫萬峰等[12]用復方冬蟲夏草多糖脂質體口服液治療慢性乙型肝炎,治療慢性乙型肝炎3個月后,ALT復常率65.4 %,HBeAg陰轉率為 34.6%,HBV DNA陰轉率為42.3%,治療前后血清透明質酸、Ⅳ型膠原、層粘蛋白均明顯下降。復方蟲草多糖脂質體口服液治療慢性乙型肝炎對改善肝功能、抗病毒及抗纖維化具有良好的效果。張晨[13]用金水寶聯合拉米夫定治療慢性乙型肝炎,治療3個月后,HBV DNA水平均顯著降低,治療組HBV DNA、HbeAg陰轉率顯著提高,生化指標AST、ALT、ALB、PTA等明顯改善。金水寶聯合拉米夫定治療慢性乙型肝炎,能抑制HBV DNA水平,增強改善肝功能,提高療效。

2.2 對脂肪肝的防治作用

魯超等[14]報道蟲草多糖能顯著降低非酒精性脂肪性肝炎(NASH)大鼠血清ALT、AST、LDL-C、TC、FFA和肝勻漿TG、TC、FFA水平,并顯著升高血清HDL-C。蟲草多糖可明顯減輕肝臟脂肪變性程度,并減輕炎癥反應。蟲草多糖對由高脂乳劑誘導的SD大鼠NASH有明顯的預防作用。蟲草多糖顯著降低大鼠肝勻漿NO、MDA、TNF-α水平,顯著升高肝勻漿SOD含量。同時升高血清Leptin、INS水平。給予蟲草多糖后線粒體腫脹程度明顯減輕,結構較模型組清晰。蟲草多糖對SD大鼠NASH的預防作用可能與其抗脂質過氧化,抑制TNF-α產生,調節Leptin、INS水平和對線粒體的保護作用有關。

2.3 對肝硬化門靜脈高壓的治療作用

王憲波等[15]報道冬蟲夏草菌絲提取物(CME)對二甲基亞硝胺(DMN)致大鼠肝硬化門靜脈高壓具有良好的干預和治療作用。CME抗肝竇壁損傷、保護肝竇內皮細胞、抑制肝星狀細胞活化,抑制肝竇毛細血管化形成與促進其逆轉是其效應的組織學基礎。

2.4 對免疫性肝損傷的保護作用

冬蟲夏草多糖有明顯的保肝作用。方士英等[16]報道冬蟲夏草多糖(125、250、500 mg/kg)ig給藥明顯降低序貫注射卡介苗(BCG)和脂多糖(LPS)誘導的免疫性肝損傷后小鼠血清中升高的ALT和AST水平,抑制肝勻漿中上升的MDA水平和升高降低的SOD活性。顯著降低肝臟中TNF-α和IL-1的含量。冬蟲夏草多糖對免疫性肝損傷的保護作用機制可能與降低TNF-α、IL-1的含量、平衡細胞因子有關。王雨等[17]研究發現乙型慢性病毒性肝炎存在著不同程度的免疫功能失調,尤其是細胞免疫功能失調,冬蟲夏草能升高CD4^+、NK細胞,提高CD4^+/CD8^+比值,同時還能降低IgM水平。冬蟲夏草不僅具有良好的調整細胞免疫功能,對體液免疫功能也有一定的調節作用。

2.5 對離體肝臟的保護作用

張佳偉等[18]報道冬蟲夏草對離體大鼠肝臟低溫保存損傷有保護作用。冬蟲夏草可明顯的提高大鼠離體肝臟的保存效果,作用機理與提高肝細胞抗氧自由基能力、維持細胞膜功能、減少線粒體損傷、改善肝臟微循環的作用有關。

2.6 對肝硬化防治作用

王憲波等[19]報道蟲草菌絲提取物既能顯著抑制二甲基亞硝胺大鼠肝硬化的形成,也可有效促進已成型的DMN大鼠肝硬化的逆轉。蟲草菌絲在大鼠肝硬化治療中具有明顯的效果,可能與抑制TGF-β1和VEGF表達有關[20]。邱德凱等[21]用脂質體包埋冬蟲夏草多糖(CP)治療肝硬化,服用CP脂質體(CPl)3個月后,PHC患者的外周血CD4/CD8比值、NK活性及經PHA-P誘導的PBLMIL-2R表達,IL-2和IFN-γ生成均較治療前顯著升高,而血清sIL-2R水平則顯著下降;同時其肝功能亦有明顯改善。因而證實了CPL對T細胞免疫的調節作用及其對PHC的療效。

2.7 防治肝纖維化作用

劉玉侃等[22]研究證明蟲草菌絲能夠抑制慢性肝炎纖維化的形成,延緩其向肝硬化的發展,并顯著改善肝功能;其抑制肝纖維化形成的作用機制可能與抑制TGFβ1表達,從而下調PDGF表達,抑制HSC活化,減少Ⅰ型和Ⅲ型膠原合成有關。李風華等[23]研究表明蟲草菌絲提取物(CsB)及其組分(C12)能夠顯著改善肝功能,有顯著抗肝纖維化作用。CsB及C12能夠顯著減輕過氧化損傷,保護肝細胞,減少膠原生成,阻斷和逆轉二甲基亞硝胺大鼠肝纖維化。CsB和C12抑制庫普弗細胞(KCs)活化和細胞因子TNF-α,TGF-β1的釋放,抑制肝星狀細胞(HSCs)活化、合成和分泌細胞外基質。CsB和C12能促進HGF-α表達,抑肝細胞凋亡,使肝細胞凋亡和增殖達到平衡狀態,阻斷和逆轉肝纖維化[24]。肝纖維化BALB/c小鼠的肝臟TGF-β1mRNA、Smad3蛋白表達明顯上升,蟲草制劑抗肝纖維化作用機制可能與下調Smad3蛋白及TGF-β1mRNA表達有關[25]。蟲草多糖可顯著抑制DMN誘導的大鼠肝纖維化及脂質過氧化損傷[26]。蟲草菌絲制劑抗肝纖維化作用機制可能與提高肝臟SOD水平、降低I型前膠原mRNA的表達有關[27];可能通過降低Col agenⅠ和Col agenⅢ,提高MMP-13起到抗肝纖維化的作用[28]。

3 對腎臟的保護作用

3.1 改善腎臟功能

張宏等[29]報道冬蟲夏草能減少尿蛋白,增加肝臟白蛋白mRNA表達,增加血漿白蛋白,從而改善腎小球硬化大鼠的低白蛋白血癥;其機制可能是通過上調肝臟胰島素樣生長因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)mRNA表達而增加肝臟白蛋白合成。冬蟲夏草對促使單純性血尿轉陰有顯著效果,而且療效持久[30]。慢性腎功能不全患者應用冬蟲夏草制劑治療后,T細胞免疫功能明顯改善[31]。劉瑞林等[32]報道聯合應用冬蟲夏草菌絲體干粉制劑和燈盞花素治療隱匿性腎炎有較明顯降低尿蛋白及減輕血尿作用。

3.2 對腎小球硬化的防治作用

劉麗秋等[33]研究發現冬蟲夏草能降低腎小球硬化指數,減少膠原IV、FN表達;減少尿蛋白排泄;增加腎組織MMP-2表達,減少TIMP-1和TIMP-2的表達,從而能增加ECM降解和減輕腎小球腎臟皮質細胞外基質(ECM)積聚[34]。冬蟲夏草能夠減少5/6腎切除大鼠尿蛋白排泄量;調節MMP/TIMP之間的平衡;減輕腎小球硬化大鼠細胞外基質的積聚,延緩腎小球硬化的進展。

3.3 抗腎小球纖維化作用

冬蟲夏草可通過降低腎組織內TGF-β1 mRNA的含量,抑制腎組織纖維化,對糖尿病腎病大鼠腎損傷起保護作用[35]。劉曉惠等[36]研究發現冬蟲夏草可降低糖尿病患者血清TGF-β1、Ⅳ型膠原水平及24小時尿蛋白量,其機制可能是蟲草通過下調腎組織TGF-β1、CTGF表達,抑制膠原分泌,發揮抗纖維化的作用,從而有效保護腎臟。人工蟲草提取物能夠減輕腎小管間質的損傷,防治腎間質的纖維化。冬蟲夏草可以通過誘導血色素加氧酶的表達減輕腎小管間質纖維化程度[37]。黃毅嵐等[38]系統評價結果初步顯示,百令膠囊可以降低早期糖尿病腎病患者的自蛋白排泄率、24 h尿蛋白定量、C反應蛋白相對安全,值得臨床推廣。冬蟲夏草制劑對糖尿病腎病(DN)具有一定腎保護作用及抗腎小球纖維化的作用,其作用機制可能是通過使TGF-β、CTGF的表達下調而實現的[39]。

3.4 對腎移植的保護作用

丁晨光等[40]報道腎移植術后應用百令膠囊(冬蟲夏草茵絲體干粉制劑),可以有效保護腎移植術后肝、腎,刺激造血,改善低蛋白血癥,降低感染發生率。王玉國等[41]報道百令膠囊具有雙向免疫調節功能,能夠減少排斥反應的發生,明顯減輕骨髓抑制的發生,可有效保護移植腎功能。王鵬雁等[42]研究證明腎移植成功者的后續治療中用百令膠囊代替硫唑嘌呤常規抗排斥療效好,毒副作用小。

3.5 治療慢性腎炎

魏冬梅等[43]用百令膠囊治療慢性腎炎,在潑尼松、環磷酰胺治療基礎上加用百令膠囊,治療3個月后患者乏力、食欲不振、上呼吸道感染癥狀均明顯改善;24h尿蛋白、血尿素氮、肌酐、總膽固醇、血漿總蛋白、白蛋白、丙氨酸氨基轉移酶明顯改善,百令膠囊能減輕慢性腎炎患者蛋白尿,升高血漿蛋白,降低血總膽固醇,有利腎功能恢復,并能保護肝功能、提高機體免疫力。余淑媛等[44]報道對慢性腎炎患者在采用常規對癥支持治療的同時,加用百令膠囊治療,可明顯減輕蛋白尿及改善脂質代謝,對于改善患者病情及延緩疾病發展均具有重要意義。盧嵐[45]報道冬蟲夏草和青蒿素可以抑制狼瘡腎炎的復發,保護腎功能。

3.6 防治慢性腎功能衰竭

尹鴻萍等[46]研究發現蟲草多糖能夠防治腺嘌呤誘發的慢性腎功能衰竭,有效預防慢性腎衰的發生、發展,改善腎功能。蟲草制劑延緩慢性腎衰竭進展的機理可能與降低中分子物質、糾正脂質代謝紊亂、改善貧血有關[47]。蛹蟲草子實體及其多糖組分能顯著降低慢性腎衰(CRF)大鼠血尿素氮、肌酐,明顯減輕腎臟的病理損害[48]。

4 結 論

天然蟲草與人工蟲草菌絲體的化學成份與藥理作用基本相近,具有抗心律失常、抗心肌缺血、對心臟缺血再灌注損傷有保護作用;能夠抗肝纖維化、抗肝硬化、治療脂肪肝及慢性肝炎等;治療慢性腎炎,對腎移植有保護作用;具有降血糖、降壓、降血脂作用。冬蟲夏草對心、肝、腎等臟器功能有明顯的改善作用,對多種疑難雜癥都有確切的預防和治療作用。冬蟲夏草是一味臨床不可或缺中藥,但天然蟲草貨源奇缺,價格昂貴,遠不能滿足臨床用藥需要,人工蟲草菌絲體制劑在臨床應用相對廣泛,療效可靠,但價格仍然較高,尋找價廉易得的蟲草代用品及制劑仍有待我們去研究。

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(編輯 田晨輝)

1001-6910(2015)07-0077-04 ·綜 述·

R22

B

10.3969/j.issn.1001-6910.2015.07.35

2014-10-08;

2015-04-27

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