中藥治療硬皮病效果的系統(tǒng)評價*

湯倩倩，徐 晶，黃安，龐宇舟

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001)

中藥治療硬皮病效果的系統(tǒng)評價*

湯倩倩，徐 晶，黃安，龐宇舟

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001)

目的：系統(tǒng)評價中醫(yī)藥治療硬皮病(SSC)的療效及安全性。方法：通過電子檢索1994年1月—2014年6月中國知網(wǎng)、維普、萬方、中國生物期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，手工檢索已發(fā)表與未發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，納入中藥與空白、安慰劑或西藥對照治療硬皮病的隨機(jī)和半隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，由2名研究者按照 Cochrane Handbook 5.0.2 標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)收集及質(zhì)量評價、提取相關(guān)數(shù)據(jù)并交叉核對，采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行 Meta 分析。結(jié)果：共納入6篇文獻(xiàn)，319例硬皮癥患者。其中2篇采用隨機(jī)數(shù)字表法分組；1篇實(shí)施分配方案的隱藏；1篇提到隨訪；3篇提到了退出人數(shù)，僅1篇提到退出原因，所有文獻(xiàn)均未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)。Meta分析結(jié)果顯示：與西藥組有效率對比，中藥與西藥兩組治療有效率的合并檢驗(yàn)分析結(jié)果為：OR=5.38，95%CI[3.39，8.53]，Z=7.16，P<0.0001，兩組差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：目前中醫(yī)藥治療SSC有療效，且相對安全；但是納入文獻(xiàn)都是中文文獻(xiàn)，樣本量明顯偏小，其方法學(xué)質(zhì)量存在選擇性偏倚，影響結(jié)果真實(shí)性，不足以推薦臨床使用中藥治療。因此需要大樣本、多中心、隨機(jī)雙盲臨床對照試驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)中醫(yī)藥的臨床療效。

硬皮病/中醫(yī)藥療法；隨機(jī)對照試驗(yàn)；系統(tǒng)評價；Meta分析；文獻(xiàn)檢索

硬皮病(systemic sclerosis，SSc)是一種以疾病特異性抗體產(chǎn)生、微血管損傷，以及皮膚和/或內(nèi)臟進(jìn)行性纖維化為特征的自身免疫性疾病[1]。內(nèi)臟器官的纖維化是引起硬皮病患者高死亡率的最重要因素[2]，直接影響患者的生存質(zhì)量和生命。調(diào)查顯示：日本 1988 年的發(fā)病率為 21～53/100萬[3]，2003年美國的年發(fā)病率為 242～286/ 100萬[4],流行情況每年都有上升趨勢。通常女性多見，男女患病率之比約為1∶3[5]。在我國，自身免疫性結(jié)締組織病中硬皮病的發(fā)生率僅次于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡，居第3位。目前，硬皮病的確切發(fā)病率尚不清楚，可能與遺傳[6]、環(huán)境因素或感染[7]、創(chuàng)傷[8]導(dǎo)致的免疫系統(tǒng)激活等有關(guān)，在治療上存在一定的難度。西醫(yī)的治療原則是早期診斷、早期治療，防止病情進(jìn)展；治療方法主要是擴(kuò)血管、抗纖維化、免疫抑制與免疫調(diào)節(jié)，尚無任何藥物能治愈本病，而長期服用的西藥會產(chǎn)生耐藥性和一系列不良反應(yīng)。

中醫(yī)古籍中很早就有類似硬皮病的記載，如皮痹、皮痹疽、皮痿、血痹等。現(xiàn)代醫(yī)家在前人基礎(chǔ)上對硬皮病的治療已具有一定的經(jīng)驗(yàn)，理論亦不斷完善，在臨床實(shí)踐中也取得了顯著成績；但因中藥配伍復(fù)雜、劑量靈活等特點(diǎn)，其質(zhì)量與療效并沒有得到系統(tǒng)地評價。鑒于此，筆者收集近20年來中醫(yī)藥治療硬皮病的臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價，以了解中醫(yī)藥治療硬皮病的臨床效果，并提出研究中存在的問題和今后研究的建議，從而更好地發(fā)揮中醫(yī)藥治療硬皮病的優(yōu)勢。

1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1 研究對象

納入：①年齡、種族、性別不限；②符合硬皮病美國風(fēng)濕病學(xué)會(ARA)[9]和中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)[10]。排除：①伴有嚴(yán)重肝腎疾病者、高血壓、心腦血管疾病者；②妊娠期和哺乳期者；③有嚴(yán)重的病毒、結(jié)核桿菌等感染者。

1.2 研究設(shè)計(jì)

納入：隨機(jī)對照試驗(yàn)或半隨機(jī)對照試驗(yàn)，無論是否使用盲法。排除：①無明確診斷及排除標(biāo)準(zhǔn)，組間均衡性差；②沒有療效指標(biāo)或缺乏規(guī)范的療效評價標(biāo)準(zhǔn)；③重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；④失訪率超過20%。

2 干預(yù)措施和結(jié)果指標(biāo)

干預(yù)措施。對照組為西藥、空白或安慰劑。試驗(yàn)組為單用或在對照組基礎(chǔ)上加用中草藥(中藥復(fù)方、單味藥、中成藥、外用藥等)。結(jié)果指標(biāo)。①療效指標(biāo)[11]：總體有效率和痊愈率。②實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測：ANA抗體、抗Scl-70抗體、類風(fēng)濕因子、紅細(xì)胞沉降率。③主要癥狀評分：手指關(guān)節(jié)、食管、胃腸道、心臟、肺部等癥狀積分；④不良反應(yīng)。

3 文獻(xiàn)檢索策略

文獻(xiàn)檢索語言限定為中文。檢索詞中醫(yī)、中醫(yī)藥、硬皮病、系統(tǒng)性硬化癥、局限性硬化癥等。電子檢索中文期刊知網(wǎng)、重慶維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫等檢索系統(tǒng)，手檢中醫(yī)藥相關(guān)期刊并追查納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)與灰色文獻(xiàn)。檢索時間為1994年1月—2014年6月。

4 檢索方法

由2名評價員通過獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)剔除與題目無關(guān)的文獻(xiàn)后，再對獲取的文獻(xiàn)進(jìn)行信息提取。內(nèi)容包括作者、年份、樣本數(shù)、干預(yù)措施、療效判定、研究結(jié)果、方法學(xué)評價。2名評價員對納入文獻(xiàn)進(jìn)行交叉核對，意見不一致時需討論解決，或請第3位評價員決定是否納入。

5 質(zhì)量評價

按照改良的Jadad 評分標(biāo)準(zhǔn)[12]對納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評分，內(nèi)容包括隨機(jī)序列產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法使用是否恰當(dāng)，退出與失訪是否描述理由。1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。

6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

對納入的研究采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0.2 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料采用相對危險度(RR)，連續(xù)變量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)為療效分析統(tǒng)計(jì)量，兩者均以 95%CI 表示。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用卡方檢驗(yàn)；合并統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)采用Z(U)檢驗(yàn)，同質(zhì)性好(P>0.10和I2< 50 %)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，若同質(zhì)性不好(P<0.10 和I2> 50 %)分析異質(zhì)性原因，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。如果研究間存在明顯的臨床異質(zhì)性，則不進(jìn)行合并，只對其進(jìn)行描述性的定性分析。

7 結(jié) 果

7.1 文獻(xiàn)基本特點(diǎn)

通過檢索1994—2014年的中文文獻(xiàn)，初步獲得120篇。經(jīng)閱讀文章題目及摘要后，8個研究可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)。閱讀全文后，最終獲得納入6篇文獻(xiàn)[13-17]。見表1，2。

所納入的6個研究試驗(yàn)地點(diǎn)均在中國，都是地方醫(yī)院單中心研究。患者的納入標(biāo)準(zhǔn)僅有1個無明確的的規(guī)定[17]，2[13-15]個研究有明確的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，5個研究為在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用中藥口服，1個研究為中藥口服與外治[15]。納入的研究文獻(xiàn)均以治愈率、有效率為療效判定指標(biāo)，癥狀和體征為觀察指標(biāo)。4個研究具體列出了實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化。同時，只有1篇[13]將齒距、指距、關(guān)節(jié)壓痛、雙手平均握力納入觀察指標(biāo)，并行積分評價，2篇[13-14]將肺功能作為觀測指標(biāo)，4篇納入文獻(xiàn)詳細(xì)的描述了藥物的組成、用量及服用方法，2篇簡單體現(xiàn)藥物組成，無用量描述，6篇研究文獻(xiàn)均有統(tǒng)計(jì)量和P值，其中，5篇有具體的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，有具體的統(tǒng)計(jì)量和P值。1篇未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，僅有統(tǒng)計(jì)量和P值。據(jù)Jadad 評分，納入研究僅有1篇[13]高質(zhì)量文獻(xiàn)，其余均在1～3 分之間，屬低質(zhì)量研究，見表3。

表1 納入文獻(xiàn)的干預(yù)措施

表2 納入文獻(xiàn)的基本特征

表3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價

7.2 納入試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量評估

6篇文獻(xiàn)均提及組間基線情況，1篇詳細(xì)描述兩組的年齡、病程等基本情況，并有明確的組間對比，且統(tǒng)計(jì)學(xué)有意義；其余5篇簡單提及組間均衡性對比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，未顯示各組基本情況。2個研

究[13-15]報(bào)告采用隨機(jī)數(shù)字表，1個研究[13]提到了分配隱藏，因此，文獻(xiàn)均存在選擇性偏倚可能。所有研究均未提及盲法。僅有1個研究[15]進(jìn)行了隨訪(3個 月)，對患者依賴復(fù)發(fā)進(jìn)行了評價。3個研究報(bào)告了治療中的不良反應(yīng)，共100例，但未報(bào)告具體原因，未采用 ITT 分析。據(jù)此，文獻(xiàn)不能排除實(shí)施偏倚與測量偏倚。

7.3 療效及安全性分析結(jié)果

7.3.1 療效Meta分析結(jié)果

見圖1。

圖1 治療組與對照組臨床有效率Meta分析圖

分析結(jié)果示：張晶、李興、楊棟的研究無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與單個研究結(jié)果不一致。其他2個相關(guān)研究性異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果：P=0.21>0.10，I2=32%<50%，故認(rèn)為其具有同質(zhì)性，可以進(jìn)行固定效應(yīng)模式分析。效應(yīng)量合并后0R=4.52，95%CI可信區(qū)間為(2.72，7，52) ， z=4.23，P<0.00001，提示結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組優(yōu)于對照組，中藥對硬皮病的治療有效。

7.3.2 發(fā)表性偏倚的檢驗(yàn)

因中醫(yī)聯(lián)合西醫(yī)治療組納入試驗(yàn)，例數(shù)少于10個，未繪制漏斗圖。

7.3.3 安全性Meta分析結(jié)果

見圖2。

圖2 治療組與對照組不良反應(yīng)Meta分析圖

分析結(jié)果提示：楊棟的研究無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與單個研究結(jié)果不一致。1個相關(guān)研究性異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示：P=0.07<0.10，I2=71%>50%，表明納入的文獻(xiàn)有明顯異質(zhì)性。

8 討 論

8.1 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價

納入的文獻(xiàn)較少，年限為2007、2011年各1篇，2013年3篇。表明2007年之前，中藥對硬皮病研究高質(zhì)量文獻(xiàn)較少，臨床評價能力較薄弱。近幾年，中醫(yī)的臨床研究數(shù)量不斷增多，研究單位以醫(yī)院為主，但是在研究設(shè)計(jì)、干預(yù)措施的實(shí)施、統(tǒng)計(jì)分析上其質(zhì)量不高，有明顯局限性。

隨機(jī)對照原則是臨床試驗(yàn)療效評價的“金標(biāo)準(zhǔn)”，具有最高的論證強(qiáng)度。納入的文獻(xiàn)中僅有2篇研究采用隨機(jī)數(shù)字表的方法，2篇研究采用抽簽的方法，1篇不詳，存在明顯抽樣誤差。同時，所有文獻(xiàn)均未考慮分配方案的隱藏性，致使選擇性誤差較大。雙盲法的欠缺，易出現(xiàn)實(shí)施偏倚和測量偏倚，加上退出、失訪病例記錄不詳細(xì)，對試驗(yàn)中流失病例未進(jìn)行ITT分析，都會加大測量偏倚，夸大臨床療效，表明臨床研究方法學(xué)不夠嚴(yán)謹(jǐn)，導(dǎo)致高質(zhì)量文獻(xiàn)較少，臨床評價水平較差。

8.2 Meta分析

Meta分析本質(zhì)上是一種觀察性研究，在運(yùn)用時不可避免產(chǎn)生各種偏倚，因此，在接受Meta分析結(jié)論前，不可盲目相信所有Meta分析都絕對可靠。盡管本研究結(jié)果顯示治療組與對照組對比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，中醫(yī)治療硬皮病較西醫(yī)治療有療效，可以減少不良反應(yīng)。但因研究數(shù)量和樣本含量較小，方法學(xué)上不夠嚴(yán)謹(jǐn)，誤差較大，尚不能提供中醫(yī)藥治療硬皮病的療效和安全性，導(dǎo)致臨床上還不足以推薦使用中藥治療，要達(dá)到肯定的療效尚需進(jìn)一步開展高質(zhì)量、大樣本、多中心隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)，以明確中醫(yī)藥確切療效和安全性。

8.3 未來研究方向

硬皮病的發(fā)病率每年都有上升趨勢，致殘率及死亡率高，患者平時生活質(zhì)量較差，目前國內(nèi)外尚無特效治療方法，傳統(tǒng)中醫(yī)在治療硬皮病具有潛在的療效。現(xiàn)代醫(yī)家從不同角度總結(jié)出各自有效治療硬皮病的方法，為患者提供了一定選擇，但由于目前符合納入標(biāo)準(zhǔn)的 RCT 在數(shù)量及質(zhì)量上的局限，還不能廣泛運(yùn)用于臨床實(shí)踐中。今后的研究應(yīng)致力于提高研究質(zhì)量，采用真正充分的隨機(jī)方法分組，并切實(shí)做好分配隱藏，盡量采用雙盲或三盲或使用盲法評價療效。同時，應(yīng)注意臨床研究是建立在完善的中醫(yī)療效評價標(biāo)準(zhǔn)上，現(xiàn)有標(biāo)注準(zhǔn)癥狀體征實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均不明確，缺乏可重復(fù)性，應(yīng)結(jié)合中醫(yī)辨證論治完善可信的 PSD 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)和證候評定量表。

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(編輯 馬 虹)

1001-6910(2015)07-0068-05 ·文獻(xiàn)研究·

R22

B

10.3969/j.issn.1001-6910.2015.07.32

龐宇舟，教授，碩士研究生導(dǎo)師，pangyz422@sina.com

廣西高校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室資助項(xiàng)目(J14038)

2015-01-15；

2015-03-27