降壓藥物ACEI和CCB的聯合應用

付紅梅

降壓藥物ACEI和CCB的聯合應用

付紅梅

血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和鈣通道阻滯劑或鈣離子拮抗劑(CCB) 聯合應用臨床上應用最廣泛, 效果可靠。此兩種藥物聯合時降壓效力相加或加強, 在應用較小劑量即不引起血壓下降的劑量時也出現降壓反應, 值得臨床推廣應用。

降壓藥物；血管緊張素轉換酶抵制劑；鈣通道阻滯劑聯合應用

鈣通道阻滯劑或鈣離子拮抗劑(CCB)這是一類選擇性阻斷鈣通道的藥物, 能降低高血壓患者的血壓。硝苯地平發明以后使許多頑固性高血壓患者的血壓得以控制。鈣拮抗劑的品種和數量越來越多, 研究的方向以長效、副作用低、降壓平穩、服用方便能提供24 h血壓覆蓋為目的［1］。血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI) 類藥物的研制越來越多, 新的品種不斷增加, 除了抗高血壓和治療心力衰竭外, 其新的作用不斷被發現, 臨床應用的領域也在不斷地被拓展。

1 臨床應用

1.1 CCB的臨床應用 自20世紀80年代開始廣泛用于治療高血壓, 現已作為治療高血壓的主要藥物之一, 可用于輕、中、重以及高血壓危象的治療, 尤其適合用于高血壓合并冠心病的治療。目前已作為頑固性高血壓聯合降壓藥物治療的主要藥物。因CCB可保護心肌缺血, CCB最初是作為抗心絞痛藥物進入臨床的, 現在心絞痛仍是其應用指征, 可治療穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛以及變異性心絞痛。

1.2 ACEI的臨床應用 ACEI控制舒張壓的作用不低于收縮壓。單用ACEI對輕、中、度高血壓能降低舒張壓20%,約70%的患者單用ACEI即可控制血壓。加用利尿藥95%患者有效。對腎血管性高血壓特別有效。ACEI用于治療心力衰竭是近代心力衰竭治療的一大進展。ACEI能改善患者預后勝過其他擴血管藥和強心藥。與利尿劑合用治療心力衰竭效果更好。高血壓合并心力衰竭時首選ACEI?？ㄍ衅绽屠酌灼绽芙档托募」Ｋ篮蟮乃劳雎? 對心肌梗死發生后24 h內, 無心功能不全者6個月的存活率無改善。對輕度與中度腎功能減退的高血壓伴糖尿病患者, ACEI的腎臟保護作用勝過利尿劑、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑等其他降壓藥,故其保護腎臟作用不是降壓的結果, 其機制與舒張出球小動脈的作用有關。

2 ACEI和CCB的聯合

此兩大類降壓藥物聯合在臨床上應用最廣泛, 效果可靠。

2.1 降壓作用 有研究資料證實, ACEI和CCB對多種動物模型(SHR, 腎性高血壓大鼠和犬)都能引起劑量依賴性血壓下降。ACEI對高腎素型高血壓動物(如腎血管狹窄性和腎素轉基因高血壓大鼠)的降壓效力比SHR(腎素活性正?；蚱?明顯, 低腎素性高血壓動物對ACEI的敏感性較低。而CCB能降低各種腎素類型動物的血壓, 降壓效果呈現劑量依賴性, CCB對低腎素性高血壓動物的降壓作用更明顯。在臨床上也有同樣的現象, 高腎素活性(PRA)(如青年人高血壓等)對ACEI較敏感, 而低PRA患者(如老年患者)對CCB較敏感, 若兩者聯合應用則對不同PRA患者均可起到較好的降壓效果［2］。

此兩種藥物聯合時降壓效力相加或加強, 在應用較小劑量即不引起血壓下降的劑量時也出現降壓反應。有資料觀察, SHR在初次合并應用CCB(如維拉帕米)和ACEI(如群多普利)時降壓作用維持24 h, 在聯合應用兩藥29 d后, 其降壓作用不僅明顯高于單藥作用, 降壓效力可延長到48 h。卒中型自發性高血壓大鼠服用低劑量氨氯地平和依那普利后, 動物壽命的延長和卒中發生率降低也比單藥應用明顯。二氫吡啶類鈣通道阻滯劑尤其短效者由于舒張血管作用較強, 應用后起效快, 反射性興奮交感神經和RAS作用較強, 會影響其降壓效果, 但ACEI能削減或清除這種代償性反射而加強降壓療效。由于考慮到藥物代謝動力學的一致性和安全性, 目前以長效制劑和低劑量聯合為宜。

2.2 作用機制 細胞內鈣離子增加在心血管病發病機制中起重要作用。CCB和ACEI均能降低心血管細胞內的鈣水平,這也是兩者有很多藥理作用相似的原因。但它們引起細胞內鈣離子含量減少的機制不同。鈣通道阻滯劑根據藥物核心分子結構和作用于L型鈣通道不同作用位點等特征, 分為二氫吡啶類和非二氫吡啶類。當各種有效刺激(生理和藥理的)通過各自的途徑使膜上的特異性通道開放時, 鈣離子順濃度梯度經開放的通道進入細胞內。

ACEI引起細胞內鈣離子濃度減少是通過減少細胞儲存鈣離子的釋放, 對鈣通道并無阻滯作用。循環和局部生成的血管緊張素Ⅱ通過三磷酸肌醇途徑抑制細胞內三磷酸肌醇受體, 使儲存在線粒體和肌漿網的結合鈣釋放成游離鈣。ACEI能抑制血管緊張素Ⅱ促進細胞內鈣釋放的作用, 從而降低細胞內鈣離子的濃度。ACEI在抑制ACE后, 除血管緊張素Ⅱ生成減少外, 緩激肽的降解減少使緩激肽水平增加, 導致血管內皮細胞生成NO和前列環素(PGI2)增多, 其結果引起血管舒張, 內皮依賴性血管舒張功能改善, 血管順應性增加。同時還減少了膽固醇氧化和超氧自由基毒性, 故ACEI對心血管和腎的保護作用比CCB強。此外, ACEI還能拮抗血管緊張素Ⅰ和血管緊張素Ⅱ的升壓反應、降低血中兒茶酚胺的含量, 降低交感神經活性, 這是由于ACEI阻滯了交感神經末梢釋放去甲腎上腺素所致。ACEI抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統( RAAS), 使醛固酮分泌減少, 血鉀水平升高［3］。以上均與其降壓作用相關。

2.3 對心臟的保護作用 非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑因具有負性肌力作用和負性頻率作用, 可減少心肌耗氧, 同時對冠狀動脈有選擇性擴張作用。ACEI能減弱血管緊張素Ⅱ引起的冠狀動脈血管痙攣和心血管重構, 減少血管緊張素Ⅱ引起的神經末梢釋放去甲腎上腺素, 又可通過緩激肽和PGI2增加冠狀動脈血流。所以CCB和ACEI能通過不同的途徑對心臟起到保護作用, 兩者均可降低各種原因造成的左室肥厚,改善心功能, 兩者合用時心臟保護作用增強, 心臟重量減輕。

2.4 對腎臟的作用 兩者均能改善腎臟的血流動力學, 對腎臟有不同程度的保護作用。ACEI舒張出球小動脈, 增加腎血流, 降低腎血管阻力和腎小球濾過率, 能明顯改善腎功能, 使蛋白尿排出減少, 腎小球損傷減少, 對腎臟有明顯保護作用。鈣通道阻滯劑舒張人球小動脈的作用比出球小動脈明顯, 它能增加腎血流量, 降低腎血管阻力, 不改變腎小球濾過率, 但減少濾過分數。鈣通道阻滯劑降低蛋白尿的作用不如ACEI明顯, 鈣通道阻滯劑能加強 ACEI舒張出球小動脈的效力, 其本身尚有利尿作用。兩者合用時通過抑制細胞內鈣超負荷, 減少自由基生成, 由于兩者對腎血流動力學作用的差異, 聯合應用時對腎臟的保護作用加強。

2.5 減少副作用方面的互補 鈣通道阻滯劑長期使用會引起下肢浮腫, ACEI不僅擴張動脈也有擴張靜脈的作用, 兩者合并使用可減輕單獨使用CCB致下肢浮腫的副作用。

［1］王吉云.高血壓合理用藥.臨床藥物治療雜志, 2009, 7(4): 26-29.

［2］平文生.ACEI聯合CCB降壓治療老年高血壓合并糖尿病的臨床研究.中國醫藥指南, 2013, 11(36):147-148.

［3］楊海蕓, 陳素英, 牟姍.聯合應用降壓藥物對防治高血壓及其并發癥的療效觀察.現代醫藥衛生, 2005, 21(20):2738-2739.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.04.177

2014-11-17］

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