肺癌與高血凝狀態的研究發展

劉偉

肺癌與高血凝狀態的研究發展

劉偉

研究發現, 惡性腫瘤患者會導致機體出現高凝血狀態, 進而誘發血栓栓塞癥的發生。本文出于對肺癌患者高凝血狀態進行了解的目的, 從流行病學、肺癌患者高凝血的病理機制、防治措施等方面進行了具體闡述。

肺癌；高凝血狀態；靜脈血栓栓塞癥；研究進展

在普通胸外科疾病患者中, 肺癌患者占有較大的比重,現階段, 在所有的惡性腫瘤中, 肺癌的死亡率也是最高的。早在150多年以前便有學者提出了惡性腫瘤與高凝血狀態的關系, 但是關于肺癌與高凝血狀態的關系研究相對較少, 本文從流行病學、肺癌患者高凝血的病理機制、防治措施等方面進行了綜述。

1 流行病學相關分析

據相關調查結果顯示, 在所有罹患惡性腫瘤疾病的患者中有90%以上會出現凝血狀態異常現象, 其中有4%～30%的患者會表現出靜脈血栓栓塞癥, 且在惡性腫瘤診斷后的6～12個月內發病率較高, 肺癌、胰腺癌、多發骨髓瘤等惡性腫瘤均為靜脈血栓栓塞癥的主要危險因素［1］。曾有文獻報道,肺癌患者并發靜脈血栓栓塞癥的幾率為4%～10%, 非小細胞肺癌患者出現的可能性達到10%以上, 肺癌疾病患者根據病理學類型、分期的差異, 其出現靜脈血栓栓塞的可能性也有一定的差別。

2 肺癌與高血凝機制研究

據臨床相對研究結果顯示, 肺癌疾病主要通過對組織因子和腫瘤凝素產生直接的釋放作用, 間接產生腫瘤壞死因子、白介素、血管內皮生長因子等臨床上常見的一些細胞因子,對機體的抗凝和纖溶系統產生明顯的抑制作用, 使血細胞的具體成分和性狀發生相應的改變, 經機體凝血系統激活, 并且這些因素均會對腫瘤的生長產生促進作用, 易致腫瘤細胞發生浸潤轉移, 對機體免疫系統的打擊進行有效的逃避［2］。

2.1 腫瘤促凝素 腫瘤促凝素(CP)為蛋白質相對分子質量為68×103的絲氨酸蛋白酶, 不會對FⅦ產生依賴, 能夠對FⅩ產生直接的激活作用, 使凝血程序完全啟動。CP產生的可能機制主要為惡性腫瘤病灶的出現或胚胎組織的產生, 是腫瘤疾病監測和診斷的一個潛在的指標。相關調查結果顯示,在所有罹患惡性腫瘤疾病的患者中85%以上者的血清CP含量會異常升高, 肺癌疾病患者的血清CP水平越高, 其病理分期越晚。

CP可以利用使血小板的粘附性結合膠原、纖維蛋白原增加, 進而誘發機體血栓形成。CP激活血小板的通路目前還不是十分的清除, 可能與凝血酶較為相似, 通過與血小板表面存在的PAR-1發生結合反應之后產生相應的作用或者是CP對產生氧自由基和促凝血素的A2進行促進, 分別經血小板的氧反應物通道和TXA2受體途徑使血小板的功能被充分激活, 但CP也會同時將磷酸肌醇3激酶激活, 增加了血小板的粘附功能, 但是并不會對聚合功能產生明顯作用。

2.2 組織因子 組織因子(TF)屬于細胞表面存在的一種跨膜糖蛋白類物質, 能與血漿中存在的凝血因子FⅦ發生結合反應, 并能夠將FⅩ、FⅨ的生物活性徹底激活, 使外源性凝血途徑迅速啟動, 促進凝血酶的產生, 導致纖維素沉淀,使血小板在短時間內被激活, 最終導致血栓的產生。TF微粒檢測結果顯示為陽性的腫瘤疾病患者出現靜脈血栓栓塞癥的可能性會達到30%以上, 該項檢查結果顯示為陰性的患者則無一例出現靜脈血栓栓塞癥。TF能夠充分利用凝血和非凝血兩種途徑對腫瘤病灶的生長和轉移過程起到積極的促進作用。發揮凝血機制的主要途徑包括：① TF與被激活的FⅦ發生結合反應之后形成一種復合物并能夠將FⅩ激活, 與腫瘤細胞表面的蛋白激酶激活受體2進行結合, 經分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)信號轉導通路或者是局部粘附激酶的磷酸化增加腫瘤細胞的遷移性, 使血管內皮生長因子的表達水平增加, 正反饋TF的生成, 對抗血管生成蛋白進行抑制。② TF會啟動外源性凝血途徑, 產生凝血酶, 后者同PAR1、PAR3、PAR4進行結合, 經MAPK通路產生各種促進腫瘤生長因子的生成。

2.3 凝血酶 凝血酶原又被稱作是FⅡ, 在FⅩa的作用下會釋放出凝血酶原片段1+2, 進而導致凝血酶的產生, 水解纖維蛋白原生成大量的纖維蛋白, 后者會進一步通過交聯方式生成結構和性質更加穩定的交聯纖維蛋白, 凝血酶還可將PLT激活, 是凝血系統中的一個非常關鍵的組成部分。產生的F1+2可以作為機體凝血酶水平的一個特異性標志, F1+2水平異常升高則可對患者機體的高血凝狀態程度進行客觀反應,可準確的預測腫瘤疾病患者發生靜脈血栓栓塞癥的危險［3］。

2.4 纖溶系統和抗凝系統 腫瘤能夠對患者機體的抗凝系統、纖溶系統產生明顯且持續性的抑制作用, 使機體長期處于一種高血凝狀態下。肺癌疾病患者與纖溶系統的關系可以表現出以下幾個方面：①肺癌細胞會分泌出凝血酶, 對纖溶抑制物進行激活, 并參與了血栓形成事件。曾有研究發現,檢測發現肺癌患者血清中的凝血酶激活纖溶抑制物的水平發生明顯升高, 非小細胞癌疾病患者的檢測水平明顯高于鱗癌和腺癌疾病患者, 對化療敏感者的檢測水平高于非敏感者。②腫瘤細胞能夠分泌出凝血酶原激活因子的抑子因子(PAI-1)抑制組織型纖溶酶原激活物以及尿激酶型纖溶酶原激活物, 使血栓形成加重。③ 能夠對纖溶酶原激活過程中抗血管生成劑的產生過程產生明顯的抑制作用, 進而對腫瘤的生長產生促進作用, 纖溶酶原激活物抑制物可以使腫瘤細胞間纖維連接蛋白的水解速度明顯提高, 并參與組織重構和細胞轉移的過程。

3 防治

除以上因素外, 肺癌與高血凝狀態的關系還與細胞因子、血細胞等因素有關。住院腫瘤患者以及腫瘤手術患者在圍手術期只要沒有發生出血或者是禁忌證等均推薦應用低分子肝素作為抗凝藥物對靜脈血栓栓塞癥進行預防和治療。除此外其他抗凝藥物還包括有維生素K拮抗劑等。研究發現,低分子肝素不但可以產生良好抗凝效果, 同時還具有抗腫瘤血管生成和免疫調節作用, 抗靜脈血栓栓塞癥, 改善生存期質量, 效果明顯, 值得關注。

［1］萬恒, 劉正軍.惡性腫瘤患者靜脈血栓栓塞癥防治的研究進展.中國普通外科雜志, 2010, 14(12):221-223.

［2］田同德, 儲真真, 陳信義.惡性腫瘤患者血凝異常的研究進展.北京中醫藥大學學報(中醫臨床版), 2009, 15(1):1022-1024.

［3］程艷, 蔡欣, 劉基巍.惡性腫瘤與血栓形成.臨床腫瘤學雜志, 2010, 17(4):34-36.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.04.176

2014-11-20］

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