中醫藥干預乳腺癌實驗研究進展*

李 瀾，蔣時紅

(河南中醫學院，河南 鄭州 450000)

·綜 述·

中醫藥干預乳腺癌實驗研究進展*

李 瀾，蔣時紅

(河南中醫學院，河南 鄭州 450000)

綜述近年來中藥及其成分干預乳腺癌的作用機制。復方中藥及單味中藥或其有效成分可通過抑制乳腺癌細胞生長與增殖，促進乳腺癌細胞凋亡，抑制乳腺癌細胞浸潤轉移，以及其他如增強機體免疫力、改善多藥耐藥等多方面作用，來發揮其抗癌效應。

中醫藥；乳腺癌；作用機制；綜述

2012年中國腫瘤登記年報[1]顯示：乳腺癌在女性高發癌癥中已經超越過去的肺癌成為第一。我國形勢則更為嚴峻，女性乳腺癌發病的平均年齡比西方國家提前了10年，為48.7歲。Globocan2012公布的數據[2]也顯示：與2008年相比，2012年全球乳腺癌發病率增長20%以上，死亡率增長14%。在調查覆蓋的全球140個國家中，乳腺癌已成為女性中發病率最高的癌癥。根據目前趨勢，預計到2030年，乳腺癌的發病人數和死亡人數將分別達到264萬和170萬[3]。中醫藥在防治乳腺癌的基礎研究和臨床治療方面取得了一定進展，成為干預乳腺癌有效的輔助療法之一，彌補了現代醫學的不足。筆者針對乳腺癌細胞生長特性與方式，就近年來復方中藥及單味中藥或其有效成分對乳腺癌的實驗研究現狀作以綜述，為中醫藥干預乳腺癌的作用機制研究提供參考。

1 中醫藥干預乳腺癌實驗

1.1 抑制乳腺癌細胞增殖

癌細胞的生長在不同程度上脫離了機體的控制，表現為不間斷的生長繁殖和分化不良。在癌癥發展過程中，癌細胞生長“自主性”越大，增殖越快，分化不良現象越嚴重，因而抑制癌細胞增殖是抗癌機制之一。何靜等[4]探討了姜黃素對乳腺癌細胞MCF-7的增殖影響，結果顯示：其對細胞的生長有顯著的抑制作用。李晶哲等[5]采用MTS法證實：加味歸脾湯高濃度組人類乳腺癌細胞MCF-7和MDA-MB-43的抑制率在48h時即超過多西紫杉醇的陽性對照組。葉耀輝等[6]通過建立 4T1細胞移植性Balb/c小鼠乳腺癌模型，發現：桃兒七水煎液可以有效減緩小鼠乳腺腫瘤的生長速度。艾萍等[7]發現：黃芪解毒湯對乳腺癌細胞增殖有抑制作用，其機制可能是下調突變型P53 及Ki-67 基因的表達。尚廣彬等[8]證實：六味地黃湯可以抑制乳腺癌發生及惡化，因其干預了乳腺癌組織中VEGF和MMP-9的表達。宋澤民[9]則證實了逍遙散對裸鼠乳腺癌的生長有抑制作用。楊七玉等[10]證實：大黃素通過抑制乳腺癌血管生成來抑制MCF-7細胞在裸鼠體內的生長。

1.2 促進乳腺癌細胞凋亡

凋亡是有核細胞在某些生理或病理條件下接受到某種信號的刺激，啟動其自身內部機制而發生的細胞自然死亡過程，與病理情況下的細胞壞死有本質的區別。凋亡不僅在細胞的發育、分化、成熟、死亡等過程中起重要作用，還在腫瘤的發生、生長、細胞損傷反應、信息傳遞、抗腫瘤藥物治療的應用等方面具有重要意義。劉敏等[11]發現：杉蟾藤成分復方可通過阻斷Ras-Raf-MAPK-ERK激酶系統及調控Bcl-2家族，促進細胞早期凋亡和細胞核凋亡。辛天星[12]證實丹梔逍遙散含藥血清可誘導MCF-7 細胞發生凋亡，其凋亡率隨著藥物濃度的增加而增加。關玉娟[13]證實：乳巖寧具有誘導乳腺癌細胞凋亡的作用，且可增強TAM的細胞凋亡誘導作用。李苗[14]觀察了4種不同類型人參含藥血清對乳腺癌細胞MCF-7凋亡的影響，證實：其機制是調節凋亡相關蛋白bax和bcl-2的表達。

1.3 影響乳腺癌細胞轉移

轉移是腫瘤惡性生物學行為的特征性表現，是導致臨床治療失敗、影響腫瘤患者長期生存的主要原因，阻斷腫瘤的浸潤、轉移是提高腫瘤治療水平及治愈腫瘤的關鍵。目前亦發現多種復方中藥及單味中藥或其有效成分可發揮抗腫瘤轉移的作用。王永恒[15]發現：中藥復方消巖液含藥血清可劑量依賴性地抑制MDA-MB-231細胞的遷移，且能通過下調MDA-MB-231細胞分泌的MMP2MMP9的活性來抑制細胞運動能力。王秀峰等[16]證實：黃芩素對MDA-MB-231細胞的侵襲和遷移有明顯的抑制作用，其分子機制可能是通過減少MDA-MB-231細胞MMP2、MMP9和uPA的表達。張小慧等[17]采用免疫組化法證實：溫腎壯骨方(補骨脂、蛇床子、制附子)對乳腺癌骨轉移裸鼠模型治療作用的機制可能與下調Tac1/NK1R通路相關蛋白表達有關。艾萍等[18]對黃芪解毒湯抑制乳腺癌復發轉移進行了研究，證實其干預了癌基因的表達。毛丹[19]證實：陽和湯能通過增加骨保護因子的表達、抑制RANKL的表達，有效抑制乳腺癌骨轉移的發展。王輝[20]通過實驗發現：乳腺癌經驗方益氣活血核心方具有抗乳腺癌血道轉移的作用，其機制是阻斷乳腺癌局部血管新生。張玉人[21]證實：扶正祛毒方、貝母素甲及貝母素乙通過改善微環境中促腫瘤轉移因子如VEGF、MMP-9、TF、TGF-P的表達水平來干預4T1炎性乳腺癌細胞的侵襲及遷移。李想等[22]通過細胞劃痕實驗證實：吳茱萸堿可以抑制MDA-MB-231細胞的遷移。

1.4 改善乳腺癌細胞多藥耐藥

腫瘤多藥耐藥(multidrugresistance，MDR)是指腫瘤細胞在接觸某一化療藥物并對此藥物產生耐藥性后，對其他多種結構和作用機制并不相同的抗腫瘤藥物同時產生交叉耐藥的現象。MDR的產生極大地降低了化療藥物的實際治療效果，對腫瘤的治療極為不利。目前已有多個研究證明：許多中藥與化療藥物聯合應用后可明顯增強化療藥物對腫瘤細胞的殺傷能力，顯著逆轉腫瘤細胞的耐藥性。張曉麗[23]證實：延胡索乙素與阿霉素聯合用藥后，可使阿霉素對MCF-7/ADM細胞的IC50降低，其機制可能是逆轉耐藥細胞內P-gp蛋白的表達。樸麗花[24]證實：人參皂苷Rh2有可能直接或間接作用于P-gp蛋白，使其功能減退或消失，以提高細胞內藥物濃度而逆轉耐藥。有研究[25]發現：補骨脂素能逆轉MCF-7/ADR細胞的MDR，其作用機制與影響耐藥細胞內Ca2+濃度而增加細胞內ADR濃度有關。胡曉等[26]也證實了蛇床子素可增加MCF-7/ADR細胞內ADR的濃度。車煥莉[27]證實：疏肝益腎方是通過下調HER-2基因的表達，抑制MAPK通路中ERK1/2MAPK、P38MAPK兩條通路，提高對三苯氧胺耐藥的乳腺癌MCF-7細胞ERa的表達，從而起到逆轉耐藥的作用。

1.5 增強機體免疫力

腫瘤的發生、發展與機體的免疫狀況密切相關，保護和提高機體免疫功能已經成為腫瘤根治性治療策略的一部分。韓彥龍等[28]證明：血府逐瘀湯提高了荷瘤小鼠的IL-2水平，激活了T細胞和B細胞的增殖和分化，通過增強機體免疫力達到抑瘤的目的。張硯敏等[29]觀察抗癌中藥復方霜蠣消結制劑對EMT6乳腺癌小鼠的免疫調節作用，結果顯示：復方霜蠣消結制劑可保護小鼠的免疫器官及增強網狀內皮系統功能。周躍華[30]通過實驗證明：乳巖寧方能改善MCF-7荷瘤裸鼠機體狀況，提高生活質量，并且提高MCF-7荷瘤裸鼠脾指數，推測其可能提高了裸鼠的免疫功能。

2 問題與展望

近年來，作為系統性輔助治療的中醫藥在乳腺癌治療領域內得到了進一步的發展，其防治乳腺癌的作用主要體現在穩定病情、提高免疫、促進術后的體質恢復、降低復發轉移、延長患者的生存期、提高生存質量，以及扶正抗癌等多方面。但是，要使中醫藥干預乳腺癌的作用被臨床真正認可和應用，仍面臨艱巨的科研工作任務。以往的中醫藥抗腫瘤研究多著眼于單個靶點，如基因研究、免疫功能研究等；事實上，中醫辨證論治用藥所起的作用是多靶點、多部位、多途徑、多效應的。隨著目前抗腫瘤藥物新靶點的發現，作用這些靶點的主要藥物也包括了中藥。由此而言，中藥作用的基礎研究急需開展并深入進行。今后仍科研工作應該入手于整體藥效學，結合離體實驗、分子藥理學實驗，通過高通量篩選方法和技術，尋找新的分子作用靶點及蛋白通路等，以期為中藥靶向干預乳腺癌和其他實體瘤打下堅實基礎。

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(編輯 陶 珠)

1001-6910(2015)04-0071-03

R

B

10.3969/j.issn.1001-6910.2015.04.35

蔣時紅，教授，jsh0418@126.com

河南省基礎與前沿技術研究項目(132300410157)；河南中醫學院創新團隊支持計劃(院政字2013-113號)

2014-11-17；

2015-01-09