應激與血栓形成研究進展

韓業(yè)興 趙歡歡 婁春光 孫啟銘

1.河北省人民檢察院，河北石家莊 050000；2.河北醫(yī)科大學法醫(yī)學系，河北石家莊 050017

過去幾十年的臨床數(shù)據(jù)表明，精神應激可以導致心血管疾病的發(fā)病率和死亡率提高1.5～2.5 倍[1-2]。 在全球Interheart 病例對照研究中發(fā)現(xiàn)，1/3 心肌梗死患者的發(fā)病與精神因素有關，比如抑郁、工作壓力、家庭以及經(jīng)濟危機等[3]。 大量的流行病學數(shù)據(jù)以及實驗結果表明應激引起的血液高凝狀態(tài)可以導致血栓的形成[4]。 在應激過程中，血液凝固的加速，纖維蛋白溶解進程受到抑制，血小板活性增強，在動脈粥樣硬化形成以及血栓形成中發(fā)揮了重要的作用[4]。同樣，有證據(jù)表明精神應激可以作為靜脈血栓栓塞的危險因素[4]。持續(xù)應激可明顯增加靜脈血栓栓塞的發(fā)生率，有研究表明抑郁癥人群發(fā)生靜脈血栓栓塞的概率是非抑郁人群的1.6 倍[4]。 經(jīng)歷自然災害后的急性創(chuàng)傷性應激被認為是肺栓塞發(fā)生的潛在因素[5]，而長途航空旅行所帶來的精神應激導致的凝血系統(tǒng)的異常激活也可能是靜脈血栓栓塞的發(fā)生機制[6]。 應激還可促進不良健康行為的發(fā)生， 導致自主神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的失調(diào)，由此引起的生理功能的障礙（如血凝過快）可對脈管系統(tǒng)造成嚴重的影響。

1 精神應激與血液凝固

應激是一種全身性的非特異性反應，表現(xiàn)為應激源，感知覺傳入，從而產(chǎn)生應激反應的過程。值得注意的是，應激反應（如凝血因子活性的增加）并不是機體暴露于應激源時的直接反應，中間過程還需要經(jīng)過皮層中樞對信息的處理，即認知評估。 不同的個體面臨同樣程度的應激可能會產(chǎn)生不同程度的應激反應，這取決于個體對應激源的預測和評估。機體感受的應激源的刺激后，信號傳入大腦，經(jīng)過高級認知中樞對信號的評估產(chǎn)生應對決策。 隨后，交感神經(jīng)系統(tǒng)和下丘腦垂體腎上腺軸被激活，通過神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)分別調(diào)節(jié)凝血和纖維蛋白溶解途徑，進而參與血栓的形成。

影像學研究表明，中樞一些腦區(qū)特別是皮質(zhì)邊緣腦區(qū)在應激相關血液凝固過程中發(fā)揮了關鍵的調(diào)控作用[7]。與影像學結果一致，研究發(fā)現(xiàn)電刺激狗的下丘腦外側可上調(diào)凝血因子Ⅷ（FⅧ）的水平，而電刺激海馬則表現(xiàn)為相反的結果，提示不同腦區(qū)在應激導致血液凝固過程中發(fā)揮了不同的作用[7]。此外，在應激相關精神障礙， 如抑郁和焦慮患者體內(nèi)，5-羥色胺能神經(jīng)元的神經(jīng)傳遞功能明顯受損， 血小板對5-羥色胺的反應性也明顯升高[8]。 血小板和神經(jīng)元上的5-HT2A受體以及5-羥色胺轉(zhuǎn)運體的表達受到相同轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控。 有學者提出了腦-血小板-冠脈系統(tǒng)通路假說， 即應激導致5-羥色胺能神經(jīng)元功能的失調(diào)參與了血小板的激活，進而促進冠狀動脈內(nèi)血栓的形成[9]。

2 急性應激和血栓形成

在急性應激過程中，許多促凝血因子的水平明顯上調(diào)，如FⅦ︰C、FⅧ︰C、FⅫ︰C、纖維蛋白原、血小板、 血管性血友病因子抗原以及纖溶酶原激活因子等，這些都表明急性應激通過激活凝血和纖溶蛋白溶解途徑參與血栓形成的過程[10-11]。 作為凝血反應的標志物，凝血凝血酶-抗凝血酶復合物和D-二聚體的水平在急性應激時也明顯上調(diào)[12]。 雖然，在急性應激過程中，凝血反應和纖維蛋白溶解途徑均被激活，但是凝血過程在其中起到了主要的作用，表現(xiàn)為血液凝固傾向。 在健康人群中，應激可導致凝血因子（FⅦ︰C、FⅧ︰C、FⅫ︰C） 和纖維蛋白原的水平上調(diào)5%～10%，凝血酶原時間百分比明顯增大（提示外源性凝血途徑的激活），部分凝血激酶時間明顯縮短（提示內(nèi)源性凝血途徑的激活）[13-14]。急性應激反應作為機體應對刺激的保護因素，上調(diào)的凝血因子和血小板活性在應激因素終止后20～45 min 回落到應激前水平[15]。

在應激引起血液凝固以及血栓形成的過程中，社會因素、心理因素、個體健康狀態(tài)均參與了其中的調(diào)節(jié)。 研究表明，機體遭受應激及應激后20 min 內(nèi)，D-二聚體的升高與年齡因素密切相關，提示老年人在經(jīng)歷應激時發(fā)生血栓的風險明顯增高[16]。 男性經(jīng)歷應激時，血液凝固相對于女性更為明顯，表現(xiàn)為凝血因子FⅦ︰C 在男性升高的水平高于女性。 處于低社會經(jīng)濟地位的人群，應激導致FⅧ︰C 的升高可以持續(xù)到應激后45 min，而在中、高層社會經(jīng)濟地位的人群中，升高的FⅧ︰C 在應激結束后降低到正常水平[16]。 另外，相對于健康人群，冠心病患者遭受應激時血小板以及D-二聚體活性更高， 恢復到正常水平的時間也相對延長[17]。

交感神經(jīng)系統(tǒng)激活后釋放兒茶酚胺類遞質(zhì)，特別是腎上腺素可在幾分鐘內(nèi)劑量依賴的激活血管內(nèi)皮細胞（受交感神經(jīng)支配的動脈和小動脈）上的β2腎上腺素受體，進而促進內(nèi)皮細胞內(nèi)儲存的FⅧ、血管性血友病因子（VWF）以及組織型纖溶酶原激活劑（tissue plasminogen activator，t-PA）釋放到外周循環(huán)中[18]。另外， 兒茶酚胺類遞質(zhì)還可促進肝臟FⅧ的釋放，并且影響肝臟對t-PA 和D-二聚體的清除過程。 應激時， 外周循環(huán)中凝血酶-抗凝血酶復合物水平的升高伴隨著β2腎上腺素受體敏感性以及去甲腎上腺素水平的上調(diào)， 并且去甲腎上腺素與D-二聚體的上調(diào)具有直接相關性。研究還發(fā)現(xiàn)，相對于正常人群，給予高血壓患者非特異性β 受體激動劑可引起血清VWF水平的明顯上調(diào)。 凝血酶是血小板的潛在性激活劑，其在應激過程中的發(fā)揮了對血小板的激活作用[19]。 急性應激時，α2 受體的激活上調(diào)血小板的活性，而β2腎上腺素受體的激活發(fā)揮相反的作用[20]。 高血壓患者體內(nèi)血小板的活性高于正常人群，提示高血壓患者在經(jīng)歷應激時其交感神經(jīng)的興奮更易于血栓的形成。

除了交感神經(jīng)系統(tǒng)的參與外， 血漿容積的減少（血液濃縮） 同樣在急性應激致血液凝固中發(fā)揮了重要的作用。 在健康人群，血壓升高和血漿外滲到組織間隙均可促進急性應激相關的血液濃縮，進而導致組織間隙內(nèi)纖維蛋白原， 凝血素以及凝血因子FⅤ、FⅧ、FⅩ、FⅫ、VWF 的升高[21]。 此外，血液動力學的改變以及炎癥因子的變化與急性應激密切相關，血液動力學的變化有利于脆性斑塊的形成，而炎癥因子的釋放則使得形成的斑塊更加穩(wěn)定，有利于血栓的形成以及血栓栓塞的發(fā)生[22]。

3 慢性應激和血栓形成

多種形式的慢性心理應激，如工作壓力、創(chuàng)傷后應激障礙（post traumatic stress disorder，PTSD）均伴隨凝血反應的改變。 與急性應激相似，慢性應激也可導致凝血反應標志物，特別是纖維蛋白原、D-二聚體、FⅦ︰C、FⅧ︰C 和VWF︰Ag 的明增加[10-11,23]。 與急性應激不同的是， 慢性應激可抑制纖維蛋白溶解途徑，表現(xiàn)為纖溶酶原活化物抑制因子-1（PAI-1）︰Ag、t-PA︰Ag 的上調(diào)，PAI-1 活性的上升和t-PA 活性的下降。 此外，慢性應激還可改變凝血系統(tǒng)和纖維蛋白溶解系統(tǒng)之間的平衡，使得機體長期處于血液凝固性過高的狀態(tài)，增加了血栓形成的風險性[10-11,23]。

處于較低社會經(jīng)濟地位的人群經(jīng)常處于一種慢性應激狀態(tài)。 有證據(jù)表明收入低、學歷低以及社會地位低的人群體內(nèi)纖維蛋白原，F(xiàn)Ⅶ︰C 以及VWF︰Ag的水平較高[24]。 Meta 分析的數(shù)據(jù)還表明，失業(yè)人員體內(nèi)纖維蛋白原的水平明顯高于從業(yè)人員[24]。 工作壓力所導致的應激多與工作人員對付出和獲得報酬之間的不平衡有關，表現(xiàn)為纖維蛋白原和FⅦ︰C 的上調(diào)和纖溶能力的下調(diào) （t-PA 活性下降伴隨PAI-1︰Ag的增加）。 有研究表明在經(jīng)歷一段負擔過重的工作期間， 工作人員體內(nèi)FⅦ︰C，F(xiàn)Ⅷ︰C 和纖維蛋白原明顯升高，磷酸腺苷（adenosine phosphate，ADP）和凝血酶誘導血小板大量聚集， 但是凝血酶原時間（prothrombin time，PT）和部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT） 的水平并無明顯的變化[25]。 PTSD 的核心癥狀有三組，即創(chuàng)傷性再體驗癥狀、回避和麻木類癥狀、警覺性增高癥狀。表現(xiàn)為患者的思維、記憶或夢中反復、不自主地涌現(xiàn)與創(chuàng)傷有關的情境或內(nèi)容，伴有注意不集中、激惹性增高及焦慮情等，并且這些癥狀可持續(xù)至少1 個月。 經(jīng)歷意外后的發(fā)生PTSD 患者體內(nèi)sTF 的水平明顯高于不發(fā)生PTSD 的人群， 并且有證據(jù)表明sTF 與PTSD 的創(chuàng)傷性再體驗癥狀、回避和麻木類癥狀直接相關[26]。 但是，PTSD 的癥狀與PT、APTT、FⅦ︰C、D-二聚體以及纖維蛋白肽A 的水平并不相關， 在患有PTSD 和無PTSD 癥狀的退伍軍人體內(nèi)血小板活性與P-選擇素的水平并無明顯差異[27]。 有研究還證實，PTSD 患者體內(nèi)的血小板對α2 受體介導的腎上腺素/ADP 的反應性增高。 患有PTSD 的陳舊性心肌梗死患者經(jīng)歷創(chuàng)傷后體內(nèi)可溶性P-選擇素的水平明顯高于非PTSD 患者，纖維素原以及D 二聚體水平也明顯上調(diào)[28]。

慢性應激所致心理困擾是一種對負面情緒的不良反應，比如抑郁和焦慮等精神疾病。研究表明，抑郁癥狀與血小板活性以及纖維蛋白原的水平增高密切相關[29]。 動脈粥樣硬化伴有明顯抑郁的患者血漿中血小板釋放因子（血小板因子4、BTG）的水平明顯高于不伴有抑郁癥狀的患者，另外，抑郁患者血漿內(nèi)PAI-1的活性也明顯升高[30]。 緊張、憤怒和敵意等不良情緒與FⅦ︰C 的水平直接相關，提示焦慮和抑郁患者體內(nèi)外源性凝血途徑的激活可能是血栓形成的主要機制[31]。 不良情緒還可增加冠心病的發(fā)病風險，有利于血栓的形成。失去親人的痛苦可以導致體內(nèi)血小板聚集，VWF︰Ag 和FⅧ︰C 的水平升高， 但是纖維蛋白原的水平并無明顯變化[33]，而身體疲憊則與纖維蛋白原和PAI-1 的活性升高密切相關[33]。

下丘腦-垂體-腎上腺軸的激活和副交感神經(jīng)系統(tǒng)的抑制可能是慢性應激區(qū)別于急性應激狀態(tài)下血凝過快的主要機制。冠心病患者血清內(nèi)皮質(zhì)醇的水平與纖維蛋白原和VWF︰Ag 的濃度直接相關，PAI-1抗原的上調(diào)可能是導致心率加快的原因之一[34]。 臨床研究發(fā)現(xiàn)，外周循環(huán)內(nèi)PAI-1 的水平與自主功能障礙有關。并且動物實驗也表明，慢性溫和應激、束縛應激以及腎上腺素/去甲腎上腺素注射均可導致嚙齒類動物體內(nèi)PAI-1 的基因表達明顯上調(diào)[35]。 此外，慢性應激狀態(tài)下的血凝過快還與輕度全身炎性反應相關。炎性反應和凝血反應相互作用參與了動脈粥樣硬化的形成過程，輕度炎性反應（可表現(xiàn)為外周循環(huán)內(nèi)IL-6和C-反應蛋白的升高） 是慢性應激導致動脈粥樣硬化以及血栓形成的主要機制[36]。

總之，凝血反應是機體經(jīng)歷急性應激時的一種保護反應，但是當應激源長期存在時，凝血反應的過度則有利于血栓的形成，甚至導致靜脈栓塞的發(fā)生。 應激導致凝血反應的機制涉及到體內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)以及自主神經(jīng)系統(tǒng)的參與。 已知，凝血反應與動脈粥樣硬化以及靜脈血栓形成密切相關，因此凝血狀態(tài)的異常可被認為是應激導致血栓形成的可能機制。然而明確應激與血栓形成的關系還需要臨床證據(jù)的支持，尤其是明確急、慢性應激與正常人群及冠心病和靜脈栓塞患者血栓形成和復發(fā)的關系。

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