尖銳濕疣的復發與防治

徐金華

·專家論壇·

尖銳濕疣的復發與防治

徐金華

尖銳濕疣是由人乳頭瘤病毒（HPV）感染引起，以皮膚黏膜疣狀增生性病變為主的性傳播疾病，多由HPV6型、11型引起。高發病率和高復發率一直是人們關注的熱點，雖然尖銳濕疣的治療方法很多，人們也一直嘗試用各種治療方法解決尖銳濕疣的復發問題，但至今沒有一種理想的治療方法。因此，在現階段針對尖銳濕疣復發的防治策略必然是一種綜合治療的方法，必須對尖銳濕疣的流行病學，HPV感染的特點，機體對病毒感染的免疫應答以及不同方法治療尖銳濕疣的治愈和復發率等因素有深入的了解。

一、尖銳濕疣的流行及危險因素

從流行病學研究來看，尖銳濕疣的發病率和復發率在不同人群中差異很大。根據2001—2012年全球尖銳濕疣發病率的綜合分析［1］，全球尖銳濕疣發病率平均為194/10萬。在不同性別間，尖銳濕疣的發病率和復發率不同。男性尖銳濕疣的發病率平均為195/10萬，復發性尖銳濕疣的發病率為47/10萬～163/10萬；女性尖銳濕疣的發病率平均為99/10萬，復發性尖銳濕疣的發病率為23/10萬～110/10萬。

研究表明，一生中性伴數越多、性交的頻率越高以及首次性交年齡越小，都會導致尖銳濕疣發病率及復發率增加［2］。其他危險因素［3］包括：①長期服用避孕藥會增加HPV感染的風險；②合并或之前有衣原體感染、淋病、生殖器皰疹或滴蟲感染史會增加HPV感染的概率；③艾滋病患者、器官移植者等在免疫抑制期間患尖銳濕疣的危險性增加，且可泛發。這些因素也是尖銳濕疣復發的危險因素。

二、HPV感染特點及病毒免疫逃逸機制

1.HPV感染特點：不經血流擴散，僅在局部引起潛伏感染、亞臨床感染和乳頭瘤等皮損；感染上皮細胞后只能刺激機體產生一種相對較弱的免疫應答；HPV不破壞被其感染的細胞，極少有病毒蛋白釋放出來，故不發生免疫應答，局部很少產生細胞因子。Rozmus-Warcholifiska 等［4］報道，性活躍人群中，至少有80%的人感染過1種或多種類型的HPV，其中接近15%的感染為亞臨床感染或潛伏感染，只有1%出現臨床典型的尖銳濕疣表現。HPV潛伏感染是指HPV進入皮膚、黏膜后不引起任何臨床表現和組織學改變的HPV存在狀態，只能用分子生物學等方法檢測出。亞臨床感染是指已經感染HPV病毒，但尚未出現疣體，需要借助放大鏡、陰道鏡、尿道鏡或3%～5%冰醋酸外涂后才能發現病灶。亞臨床感染或潛伏感染患者具有傳染性，通過性接觸或自身接種而感染他人或自己，并在一定條件下（如機體免疫功能下降）可發展為顯性感染，是尖銳濕疣復發的重要因素之一。

男性尖銳濕疣患者尿道口檢測出潛在的HPV病毒感染灶及亞臨床HPV感染灶，病毒可能通過包皮過長、分泌物等途徑感染到包皮及冠狀溝等處。女性外陰尖銳濕疣患者宮頸可能存在HPV潛伏感染病灶及亞臨床的HPV感染灶，主要為HPV6/11型，HPV6/11型復發率較HPV16/18型高，這些宮頸潛伏感染、亞臨床感染灶中的HPV病毒可通過月經、白帶等感染生殖器部位。HPV16/18復發率較HPV6/11型低，但具有更長的潛伏期，因此更容易出現潛伏感染，隨著時間的推移該組的復發率可能會進一步增加,屬于易復發亞型［5-6］。對HPV亞臨床和潛伏感染目前缺乏特異性診斷方法和針對性治療措施，造成HPV感染部位治療不徹底，導致尖銳濕疣復發。

2.病毒免疫逃逸機制：HPV DNA以染色體外或整合到宿主染色體的方式存在，并嚴格隨角質形成細胞的角化、分化成熟過程而開始進行病毒基因的轉錄翻譯，組裝形成病毒顆粒，并隨角質形成細胞脫落，所以不引起明顯的炎癥反應，固有免疫系統就會忽視HPV感染［7］。HPV感染的有效免疫應答是局部特異性的細胞免疫應答。HPV可通過多種方式干擾有效的細胞免疫應答。尖銳濕疣患者在免疫應答過程中存在Th1和Th2淋巴細胞分泌細胞因子交互作用失衡的現象，造成Th1和Th2細胞亞群平衡失調，是病毒發生免疫逃逸引起免疫損傷的一種機制，從而不能誘導有效細胞免疫應答清除病毒，導致尖銳濕疣的遷延和復發［8］。HPV E7蛋白在皮膚角質形成細胞的表達可誘導E7特異性的CTL前體細胞耐受,因此不能發揮有效的細胞毒作用［9-10］。

作者單位：200040上海，復旦大學附屬華山醫院皮膚科

三、患者自身因素導致尖銳濕疣復發

1.機體免疫：目前認為，尖銳濕疣患者細胞免疫功能的變化與尖銳濕疣的發生和轉歸密切相關，主要表現為細胞免疫異常，包括T淋巴細胞亞群和自然殺傷細胞（NK細胞）異常以及細胞因子失衡所引起的一系列細胞免疫反應抑制效應［11］。自身免疫系統的異常可影響尖銳濕疣的復發，包括患有其他導致免疫功能降低的疾病，如糖尿病、自身免疫性疾病等。HIV陽性疣體組織NK細胞CD107a表達水平下降，產生的干擾素明顯減少［12］。尖銳濕疣復發患者病灶內朗格漢斯細胞數量減少，樹突細胞溶酶體相關膜蛋白（DG-LAMP）和樹突細胞特異性細胞黏附分子蛋白（DG-SIGN）的表達減少，使得對表皮細胞內HPV抗原的提呈作用減弱，導致機體難以產生強有力的HPV特異性免疫應答［13］。

2.精神心理：大多數尖銳濕疣患者表現出強烈的恐懼和負罪感，尖銳濕疣的復發常使患者產生抑郁、焦慮等心理障礙。患者的不良情緒可以影響機體的免疫功能，導致病毒復制增加，尖銳濕疣復發患者常過度清潔，破壞局部的皮膚黏膜屏障，導致尖銳濕疣容易復發［14］。

3.不良生活習慣：吸煙和酗酒能降低人體的免疫力，是導致尖銳濕疣復發的危險因素之一。Bjekic等［15］報道，與對照組相比，飲酒者尖銳濕疣復發率更高。Nielson等［16］研究表明，每天大量吸煙（≥10支）可增加HPV的感染風險。

4.其他因素：雌激素、孕酮受體與HPV感染和尖銳濕疣的發生有一定相關性。妊娠期間人體細胞免疫功能受到生理性抑制，生殖部位血運豐富，孕婦感染HPV后，病變發展迅速，疣體體積增大加快，數量多，治療困難，治療后復發率更高，分娩后疣體明顯消退［17］。老年患者本身免疫功能下降，復發率較年輕人高［18］。包皮過長、個人衛生、HPV遺傳易感性等也是尖銳濕疣復發的危險因素。

四、尖銳濕疣不同治療方法復發率比較

至今尚無一種方法能根除HPV感染，尖銳濕疣的治療是以去除疣體為目的，無論采用何種治療都有復發的可能。同一種方法治療不同部位疣體后，同一部位用不同方法治療后，復發的概率各不相同，治療操作者的經驗在一定程度上也影響疣體的復發。

（一）患者用藥：

1.鬼臼毒素：隨機安慰劑對照研究顯示，疣體清除率為 45%～77%［19-20］，復發率最低約為 38%［21］。鬼臼毒素適用于直徑≤1 cm的疣體，用藥總面積不超過10 cm2。連續4個療程疣體沒有清除建議換用其他治療方法。一般認為，鬼臼毒素對柔軟、非角質化的疣效果較好。

2.咪喹莫特：5%咪喹莫特霜的疣體清除率為40%～70%，其優點為復發率較低，為 9%～19%［22］。但咪喹莫特起效較慢，需連續用藥16周。通過檢測HPV DNA和mRNA的表達發現，使用咪喹莫特后HPV 病毒載量明顯減少［23］。

3.茶多酚：是一種綠茶提取物制劑，不良反應較小，主要成分是表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯（epigallocatechin gallate，EGCG）。每日外用 3次直至疣體完全清除，最多應用16周。如連續使用幾周無效，建議換用其他方法治療。疣體清除率為54%～65%，復發率為5.9%～12%［24-25］。因其有較低的復發率，有可能成為一種預防復發的外用藥。國內目前沒有上市。

（二）醫生用藥：

1.三氯醋酸溶液：80%～90%三氯醋酸溶液直接涂于疣體表面，每周1次。適用于小的尖形疣體或丘疹型疣體，不太適合角化的或大疣體。其優點是淺表潰瘍無瘢痕愈合，價格便宜。其治愈率為70%～80%，復發率為 36%［26-27］。

2.冷凍治療：技術很難標準化，不同操作者療效有很大差異。冷凍通常隔1周做1次。其特點是簡單、廉價，很少發生瘢痕和色素脫失。冷凍治療疣體清除率為 79%～88%。復發率為 25%～40%［28］。孕婦可用冷凍治療。

3.手術治療：包括高頻電燒、剪切術、刮除術。當皮損較少時，適合剪切術，術后輔以電燒控制出血，并破壞殘余的疣體。對于巨大疣、廣泛疣、肛周疣或肛內疣、兒童特殊疣體手術治療是一種主要選擇的方法。疣體清除率35%～72%，復發率為19%～29%［29-30］。

4.激光治療：常用CO2激光，疣體清除率32%～94%，復發率高達6%～68%［31］。因此激光治療后常輔以外用藥物治療，最常用為咪喹莫特。激光治療可用于孕婦及兒童。

5.光動力治療：光動力治療為疣體外用氨基酮戊酸，再以半導體或氦氖激光治療，1周1次，一般需要二三次，費用較貴，復發率較低。3次治療疣體清除率 83%，復發率約為 15%［32-33］。

五、尖銳濕疣復發的防治策略

1.健康教育和咨詢：尖銳濕疣患者多有焦慮或抑郁等心理障礙，常問是否會致癌？是否需要做HPV型別檢測？是否會傳給配偶或性伴？是否能根治？等問題。針對以上問題告知患者：①>90%尖銳濕疣是低危型HPV6/11型感染引起，一般不致癌；②無皮損情況下，不建議做HPV型別檢測；③雖然患宮頸癌的危險性很低，仍建議女性患者定期進行宮頸細胞學檢查以排除任何宮頸上皮瘤；④生殖器HPV感染通常通過性傳播，一般潛伏期較長，當患者被診斷患有生殖器疣時，其性伴通常已被感染，應對患者性伴進行有無皮損的評價及性傳播疾病預防的教育與咨詢；⑤雖然疣體在治療1～6個月后可能復發，但遲早會痊愈；⑥要改變不良生活習慣，如吸煙與疣體的發生具有相關性，因此頑固性皮損的患者應戒煙。

2.選擇合適治療方法：目前所有治療尖銳濕疣的方法均會復發，但復發率不盡相同。復發率較低的方法有咪喹莫特霜外用和光動力治療，前者治療周期長，患者依從性相對較差，后者費用較高，1次治療疣體清除率低。必須結合患者的具體情況選擇治療方法，如疣體大小、數目、部位和形態；并充分考慮其經濟能力及依從性來制定。建議先用一次性疣體清除率高的治療方法如激光或手術治療去除疣體，然后再聯合使用咪喹莫特或光動力治療有效降低復發率。

3.免疫調節劑應用：為預防尖銳濕疣復發，國內有不少研究報道，在激光或電刀或手術清除疣體后聯合使用免疫調節劑如白細胞介素2、卡介菌多糖核酸、胸腺肽等，都顯示一定的預防作用，但均采用開放的、無對照的臨床研究，因此建議開展多中心、隨機、雙盲對照研究來證實這些治療的有效性，在沒有明確有效的證據前，不建議使用。

一項Meta分析顯示，局部使用α干擾素（外用和皮損內注射）顯示了一定療效，但在復發率上與安慰劑無差異。系統使用干擾素則未見療效［34］。故歐洲尖銳濕疣治療指南不常規推薦使用干擾素［35］。

異維A酸/阿維A有調節細胞增殖分化及下調HPV轉錄及免疫調節作用。一項研究顯示，在男性的難治性尖銳濕疣，使用口服異維A酸疣體清除率39.6%而復發率為9.5%。在女性的難治性宮頸濕疣的雙盲對照研究中，疣體清除率32.1%而復發率為11.1%［36］。

4.其他：盡管有中藥等方法用于尖銳濕疣復發的治療，但受限于難以標準化及所采用研究方法的局限性，難以推廣。

六、結語

尖銳濕疣復發的防治策略可總結為：①減少感染或避免感染（避免過早性交、減少性伴數、使用避孕套，注意個人衛生）；②避免交叉感染，治療期間應避免性生活，夫妻或性伴同時進行徹底治療；③對合并的其他性病要同時給予規范治療。及時治療伴發的其他疾病；④保持健康的生活方式，不吸煙、不酗酒，保持心身健康，增強機體抵抗力；⑤治療后要定期復查，特別是治療后3個月內；⑥對包皮過長及包莖者在治愈后應做包皮環切術；⑦選擇合適的治療方法包括采用聯合治療方案，治療中注意HPV亞臨床感染。快速清除疣體如，激光、鬼臼毒素、外科手術。預防復發選用咪喹莫特或光動力治療。

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10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.05.001

徐金華，Email：hsyyxjh@163.com

2015-01-19）

（本文編輯：吳曉初）