阿霉素脂質體導致的手足綜合征研究進展

鄧 博，賈立群

（中日友好醫(yī)院 中醫(yī)腫瘤科，北京 100029）

惡性腫瘤發(fā)病率逐年升高，新化療藥物在腫瘤臨床的應用日益廣泛，提高了抗腫瘤療效的同時也出現了許多新的化療不良反應，成為腫瘤臨床難治的并發(fā)癥。 化療藥物引起的手足綜合征（hand-foot syndrome，HFS）是目前腫瘤臨床常見的不良反應，嚴重時影響肢體功能、導致痛性殘疾，降低患者生活質量，還可能使有效的治療被迫中斷，間接影響患者的治療獲益[1，2]。

1 阿霉素脂質體（doxorubicin liposome）

脂質體（liposome）是一種具有類似生物膜結構的磷脂雙分子層小囊泡。 脂質體作為載體，使藥物水溶性大大增加，有利于藥物的吸收。 另外脂質體主要被網狀內皮系統(tǒng)吞噬，使其包裹的藥物主要在肝、脾、肺和骨髓等組織器官中積蓄，從而提高了藥物的器官靶向性，達到減毒增效的作用。第一代傳統(tǒng)脂質體單純由磷脂、膽固醇組成，如多柔比星檸檬酸鹽脂質體注射液Myocet （Evacet），主要用于治療轉移性乳腺癌。 第二代為長循環(huán)脂質體，是在脂質體中摻入一定比例的糖脂（如單唾液酰神經節(jié)苷脂）或在磷脂分子上聯接多羥基的物質 （如聚乙二醇，polyethylene glycol，PEG），如Doxil 和Caelyx，和我國生產的里葆多。 主要用于治療HIV-Kapasi 肉瘤晚期或轉移性卵巢癌。 第三代是連有單克隆抗體的脂質體，即在脂質體表面連接上特殊的歸巢裝置（homing devices），賦予脂質體主動靶向性，目前處于臨床試驗階段。

2 HFS

HFS 又稱為掌跖感覺喪失性紅斑 （palmoplantar erythrodysesthesia，PPE） 或肢端紅斑 （acral erythema）。 早在1984 年由哈佛醫(yī)學院英格蘭戴肯尼斯醫(yī)院的Jacob Lokich 和Chery Moore 進行了報道，在長期反復接受5 氟尿嘧啶（5-fluorouacil，5-Fu）或阿霉素脂質體化療的患者中發(fā)生這種特異性的皮膚綜合征[1]。 阿霉素脂質體心臟毒性的發(fā)生率降低，但發(fā)生HFS 風險性增高[1～3]，HFS 發(fā)生率為40%～50%[2]，3 度HFS 發(fā)生率約為20%[4，5]。 HFS 是阿霉素脂質體主要的劑量限制性毒性反應。

臨床表現： 阿霉素脂質體導致的HFS 典型臨床表現為掌跖感覺喪失和刺痛，多發(fā)生于化療開始后2～12d。 隨著病情進展，3～4d 后患者痛溫度覺下降，但壓力覺、輕觸覺，本體覺保留。類似小神經纖維病變。神經系統(tǒng)癥狀出現后，伴發(fā)掌跖紅斑水腫，邊界明顯，伴有紫色水腫。 在手指側面和遠端脂肪墊最為顯著[6～8]。 1～2 周后，紅斑可進展為水皰，而后出現脫皮、結痂、糜爛、潰瘍和表皮壞死。

3 分級與生活質量評價

世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）和美國國立癌癥研究所不良事件常見的術語標準（National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CTCAE） 對化療藥物引起的HFS 定義了明確的分級標準[1]。 WHO 分級標準共4 級：1 級為手足感覺遲鈍、麻刺感；2 級為握物、行走不舒服，無痛感的隆起或紅斑；3 級為掌、足底出現疼痛的隆起和紅斑，甲周紅斑和隆起；4 級為脫皮、潰瘍、發(fā)皰、重度疼痛。NCI-CTCAE 分級標準共3 級：1 級為膚色改變或皮炎，但不疼痛（如：紅斑、脫皮）；2 級為膚色改變且疼痛，但不影響功能；3 級為膚色改變且疼痛，影響功能。 另外Lorusso[9]報道了阿霉素脂質體誘導的HFS 分級標準。

生活質量評分常采用卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分、東部腫瘤協作組織（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG） 評分和美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）疼痛影響評估。 此外，Sibaud[2]報道了HFS 專用的生活質量分級評分標準，問卷對患者疼痛情況、用鑰匙開門、做飯、化妝/刮胡子、穿緊身內衣/襪、穿鞋、穿衣時間、坐臥時間、站立、行走、入睡、工作、日常活動及人際關系共14 項進行調查，所以命名為HFS-14 調查問卷。 采用HFS-14 對187例化療至HFS 高危患者進行生活質量評價， 并與皮膚病學生活質量指數 （dermatology life quality index，DLQI） 評分及皮膚病專用生活質量量表Skindex-16 進行對比。結果表明，HFS-14 可有效評價HFS 患者生活質量，結果可靠；并且比皮膚病專用生活質量評價量表DLQI 及Skindex-16更為有效[10]。

隨著靶向治療藥物的廣泛應用，HFS 與靶向藥物導致的手足皮膚反應（hand-foot skin reaction，HFSR）經常合并發(fā)生。因此，2015 年Anderson 報道了對HFS 及HFSR 均適用的生活質量評價調查問卷[11]（hand-foot skin reaction/syndrome and quality of life，HF-QoL）。 HF-QoL 問卷比HFS-14 問卷更為詳細，包括手部及足部皮膚發(fā)紅或褪色、趾甲顏色或外觀改變、疼痛、對壓力敏感、灼熱感、皮膚破裂或脫皮、皮膚增厚或硬繭、麻木或刺痛、腫脹、水泡或潰瘍共20 項癥狀及體力狀況、自理能力、社交及心理方面，共18項日常生活活動的分級評分， 比HFS-14 問卷更為詳細。采用HF-QoL 問卷對223 例HFS（或合并HFSR）局部進展期或轉移性乳腺癌患者進行觀測，并與乳腺癌生活質量量表 （functional assessment of cancer therapy-breast cancer，FACT-B）， 及NCI-CTCAE V3.0 進行對比。 結果表明HFQoL 可顯著辨別HFS 及HFSR 的NCI-CTCAE 分級，并與FACT-B 具有一致性。 提示HF-QoL 適用于HFS（或合并HFSR）患者的生活質量評價。

4 病理改變

阿霉素脂質體導致的HFS 病理學改變?yōu)榉翘禺愋裕愃朴诩毎拘苑磻＝琴|層角化過度，棘層海綿樣水腫，基底層呈現局灶性空泡樣變性，表皮血管周呈輕度淋巴細胞浸潤和黑色素沉積。 表皮層改變包括血管擴張，乳頭樣水腫，血管周的淋巴細胞浸潤。嚴重者可見表皮全層壞死，與臨床嚴重程度分級相一致[6，12]。

5 發(fā)病機制

研究表明，靜脈給藥后阿霉素脂質體首先圍繞在深部和淺表的外分泌腺，而后滲透到手足的角質層。 親水外層促進阿霉素脂質體隨汗液排出，導致藥物在汗腺積累。 摩擦和反復的創(chuàng)傷損害毛細血管，導致藥物外滲入皮膚[1，2，5]。手足部角質層厚，起到儲存作用。 導致氧化損傷和毒性自由基的產生。HFS 好發(fā)于手掌和足趾可能是由于這些部位汗腺密集。 局部毛細血管豐富、溫度高和細胞轉化快也促使HFS 的發(fā)生。

Charrois 和Elbayoumi 分別報道了阿霉素脂質體的藥代動力學和體內分布的小鼠模型。小鼠尾靜脈注射阿霉素脂質體后，出現PPE 樣皮損。大體觀察可見足底充血，輕度腫脹，但爪子重量不變。 給藥4 次后PPE 樣皮損發(fā)生率為70%。 耳廓紅斑發(fā)生率為80%。 發(fā)生機制與阿霉素脂質體在爪組織中半衰期相對較長[13]，及小鼠耳廓表皮組織薄、協助散熱，導致阿霉素脂質體易于積聚在爪組織及耳廓有關[14]。 采用腫瘤特異性單克隆抗體2C5 對阿霉素脂質體進行修飾，可使藥物在腫瘤組織特異性積累，并明顯減少耳廓紅斑等副反應。

2013 年Yokomichi[15]首次報道了大鼠HFS 模型，SD 大鼠尾靜脈注射阿霉素脂質體（10mg/kg，Q3d），給藥4 次后大鼠足底出現紅腫、干燥。 病理HE 染色下，可見表皮層厚度變薄，顆粒層厚度變薄，基底層和棘層間細胞數量減少，細胞排列紊亂。 天狼星紅染色可見膠原纖維排列紊亂、破壞。TUNEL 染色可見基底層細胞凋亡。表皮內白細胞介素（interleukin，IL）-10、IL-1β、 中性粒細胞趨化因子-3（cytokine-induced neutrophil chemoattractant 3，CINC3） 和CX3-C 趨化因子配體1（chemokine C-X3-C motif ligand 1，CX3CL1） 等細胞因子明顯升高。 采用人永生表皮細胞HaCaT 進行離體研究表明， 阿霉素可促進HaCaT 細胞表達炎性相關細胞因子，包括IL-8，CX3CL1 等。 另外阿霉素和銅離子的相互作用產生氧自由基，導致角質細胞凋亡。

6 劑量調整原則

治療HFS 的有效方法是降低劑量、延長給藥周期，甚至停藥。 Lorusso[9]報道了阿霉素脂質體的分級劑量調整原則。 HFS 雖沒有生命危險，但是一旦發(fā)生卻嚴重影響患者生活質量，使有效的抗腫瘤治療被迫中斷，從而影響治療的效果[1，2，9]。

7 預防與治療措施

（1）患者宣教和支持療法：通過對患者宣教和監(jiān)測可盡早發(fā)現并及時采取治療[16]。 減少患者的恐懼，幫助其放松及調整心態(tài)并配合治療。 應告知患者減少手/足部位皮膚損傷的幾率， 如外出時著長衣長褲以避免日光直接照射。 穿戴寬松的鞋襪、手套以避免手足的頻繁摩擦和過度受壓，并避免進行較重的體力勞動和激烈的運動。 對于皮膚感覺異常的患者，應避免接觸過冷、過熱、尖銳及刺激性物品，以免發(fā)生凍傷、燙傷和外傷。坐或躺在松軟的表面上且盡可能抬高腿等。 支持療法包括局部傷口的護理，以有助于康復和預防感染并且使用鎮(zhèn)痛藥；應保持受累皮膚濕潤，并使受損皮膚免受其他潛在抗原性物質的刺激[17]。

（2）局部冷卻：Mangili 報道[18]，接受阿霉素脂質體治療的患者， 在給藥期間通過用冰袋貼敷在手腕和踝關節(jié)部位，可夠明顯降低HFS 的發(fā)生率和嚴重程度。 冰袋貼敷組的HFS 發(fā)生率為7.1%，而未予冰袋治療的對照組HFS 的發(fā)生率為36%。HFS 發(fā)生率的降低可能與冰敷誘導血管收縮，減少藥物在四肢的釋放有關。

（3） 維生素B：Vail[19]采用隨機、雙盲、安慰對照的方法觀測了維生素B6 對犬HFS 的干預作用。 在阿霉素脂質體化療期間，同時口服維生素B6，結果發(fā)現HFS 臨床體征分級評分明顯下降。 在安慰劑組HFS 加重的程度及停止化療的可能性是維生素B6 組的4.2 倍。 但病理組織學分級評分未見明顯下降。提示維生素B6 沒有完全緩和HFS，但毒性進展速度變慢并且更不易使治療延遲或中斷。

（4）皮質激素：地塞米松已經被許多研究者用于預防HFS，Drake 等[20]采用前瞻、對照的方法評價了口服地塞米松治療脂質體阿霉素導致HFS 的療效。 結果表明在婦科腫瘤患者中，使用口服地塞米松治療HFS 的患者，可按原始劑量和給藥周期完成5 個周期阿霉素脂質體化療。而沒有使用口服地塞米松治療的對照組，均需要不同程度的減量或延遲給藥。 地塞米松對HFS 發(fā)生率影響的機制還不很清楚，可能與減輕炎癥性反應有關。

（5）二甲基亞砜（dimethyl sulfoxide，DMSO）：Lopez 等[21]報道局部應用DMSO 成功治療了阿霉素脂質體導致的3級HFS。 局部應用99%的DMSO，4 次/d， 連續(xù)14d 能使3級HFS 明顯緩解。 阿霉素脂質體的皮膚毒性可能是通過站立或握物導致脂質體停留在微毛細管端，從而使阿霉素外滲進入手掌、足底的皮下組織。 DMSO 可以轉運游離的阿霉素進入循環(huán)系統(tǒng)并起抗氧化劑的作用，因此預防阿霉素在局部軟組織的毒性作用。

（6）中藥：外用中藥不干擾化療藥物在體內的代謝，具有簡、便、廉、驗等特點。 多中心、前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照研究表明[22]，通絡散配方顆粒外用洗/浸患部，治療化療性HFS 具有良好的臨床療效和安全性。 同時動物實驗的結果提示，通絡散配方顆粒對阿霉素脂質體和5Fu/卡培他濱導致的HFS 均具有良好療效和安全性。

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