微球給藥系統在骨性關節炎治療中的應用

夏曉君，楊振磊，荊俊麗

(1.解放軍107醫院 藥劑科，山東 煙臺 264002；2.山東大學 藥學院，山東 濟南 250012)

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微球給藥系統在骨性關節炎治療中的應用

夏曉君1，楊振磊2，荊俊麗1

(1.解放軍107醫院 藥劑科，山東 煙臺 264002；2.山東大學 藥學院，山東 濟南 250012)

目的 總結了骨關節炎的發病機制和微球給藥系統在骨關節炎治療領域的研究進展，為臨床上骨關節炎的研究和治療提供理論支持。方法 參考近年來國內外關于骨性關節炎的文獻，對骨關節炎的發病機制和治療方法進行綜述。結果 目前骨性關節炎的治療，逐漸從緩解癥狀向發病機制方面深入研究，進一步揭示了骨性關節炎治療的內在規律性。然而，中西醫療法都有各自的局限性。結論 近年來關節腔注射給藥治療骨性關節炎顯示出獨特的優勢，尤其以微球為載體的注射劑，在新劑型領域研究的較多，具有優越的發展前景。

骨性關節炎；發病機制；關節腔注射；微球；研究進展

骨性關節炎(osteoarthritis，OA)系由先天性關節異常、畸形、創傷、勞損等多因素誘發，出現關節邊緣和軟骨下骨增生以及軟骨退化損傷等癥的退行性病變，在老年人中的發病率很高。隨著社會的發展，我國正在步入世界老齡化人口國家的行列。因此，老年性骨關節炎的治療無論對患者，還是對社會經濟都會產生巨大的影響。目前，對于骨性關節炎的治療正在從緩解病患的癥狀向從根本徹底的治療方向發展。其中，關節腔內注射藥物(如玻璃酸鈉、醫用臭氧、硫酸軟骨素、中成藥等)療法，藥物直接到達患處，僅在關節腔血藥濃度高，所以全身毒副作用較小。另外，在進行關節腔注射時，抽取關節液檢查，不但使關節內壓力得到緩解，而且減輕了關節炎的癥狀，顯示出獨特的優越性。

微球是近三十年來應用和發展起來的新劑型，是將藥物溶解或分散在高分子材料中形成的骨架型球狀載藥系統，既能保護藥物免遭內環境中各種因素的破壞，也能使藥物緩慢釋放，從而使藥物生物利用度得到提高。將關節炎藥物制成微球，經關節腔注射給藥，使藥物緩慢釋放，不僅減少了給藥次數和藥量，而且避免了藥物全身吸收造成的毒副作用，給骨關節炎的研究和治療，提供了重要的理論支持。本文參考了大量骨關節炎關節腔注射給藥的相關文獻，并進行總結歸納，為骨關節炎的臨床治療提供參考。

1 骨關節炎的癥狀及生理特點

各種內因和外因的作用造成膝、髖、指以及脊柱骨突等處關節軟骨受損，軟骨基質分解以及合成失調，會出現關節疼痛，僵硬，活動受限等癥。沒有軟骨的保護作用，軟骨下骨板在異常壓力的作用下會代償性增生，形成骨贅。同時，滑膜輕度炎癥造成關節囊的異常增厚，造成骨關節一系列的病理生理變化[1]。

2 骨關節炎發病機制的研究

臨床上OA可以分為原發性和繼發性，后者是由于結構改變、代謝、炎癥等引起的軟骨退行性變；至于原發性OA，如各種各樣的遺傳因素、環境因素、年齡、性別、人種、肥胖、飲食、機械外傷等，細胞因子、生長因子、酶、免疫等現代生物學因素以及老化過程、正常的磨損、慢性損傷都可能是骨關節炎發病的誘因[2]。由于其病因的復雜性，導致其發病機制的研究也具有復雜性，所以目前臨床上尚缺乏有效的治療手段，該病發病機制的研究自然成為有效治療該病的關鍵。目前，OA的發病機制有以下幾種：

2.1 過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferators-activated receptors，PPARγ) 骨關節炎發生時，伴隨關節軟骨退行性變、邊緣增生以及骨贅，這與脂代謝、細胞凋亡以及炎癥反應等有很大相關性。有文獻報道，一種核轉錄因子PPARγ，可被多種脂肪酸及其衍生物激活，從而調節瘦素、脂聯素、膽固醇流出系統以及多種炎癥因子，參與脂代謝、細胞凋亡以及炎癥反應過程，并產生重要影響[3]。因此，PPARγ與骨關節炎的發生發展有緊密的關聯。

2.2 代謝性炎癥 最近研究表明，白色脂肪組織被活化后，能增加IL-1、IL-6、IL-18、TNF-α等促炎癥細胞因子的產生，臨床和實驗也證明骨關節炎與肥胖是同一種“低炎癥狀態”，而代謝引發的炎癥就被稱為“代謝性炎癥”。Ding等[4]研究表明，代謝性炎癥參與了骨關節炎的發病過程，肥胖和膝骨性關節炎患病率、軟骨缺損呈正相關。

2.3 MAPK信號通路 絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)是真核細胞信號傳遞的重要途徑之一，在調節控制細胞結構和功能活動中發揮關鍵作用。在真核生物中MAPK信號通路包括p38、ERK、JNK、ERK5等多個亞家族。研究發現[5]，p38、ERK、JNK信號轉導途徑的活化與骨關節炎軟骨損傷密切相關，誘導軟骨細胞產生基質金屬蛋白酶，加速關節軟骨病理性降解，并參與軟骨細胞增殖、凋亡與分化等一系列反應，明確 MAPK信號通路在骨關節炎的發生發展機制已成為研究的新熱點。

2.4 Wnt/β-Catenin信號通路 Wnt信號通路作用于骨，主要調節破骨細胞、成骨細胞、軟骨細胞等的功能，抑制該通路會使軟骨細胞分化成熟、再生、修復過程受阻。研究[6]發現Wnt/β-Catenin信號通路在基質金屬蛋白酶(matrix metallopeptidase,MMP-13)基因的過度表達中起關鍵作用，而MMP-13是一種有效的膠原降解酶，會造成關節軟骨的破壞。另外，Wnt/β-Catenin信號通路關鍵蛋白LRP5被抑制劑抑制后，能夠明顯降低MMP-13mRNA的表達量[7]。由此可見，Wnt/β-Catenin信號通路在骨關節炎的發生、發展過程中起重要的作用。

2.5 免疫反應 當骨關節炎發生時，患者體內會出現針對膠原蛋白多糖以及軟骨細胞表面抗原細胞的體液免疫和細胞免疫，說明免疫系統確實參與了骨關節炎的發生和發展。研究顯示[8]，在OA滑膜組織IFN-γ陽性細胞(Th1陽性)數目是IL-4陽性(Th2陽性)細胞的5倍，證明OA患者細胞免疫的存在。還有研究報道顯示[9]，骨關節炎患者體內有針對軟骨細胞膜蛋白和軟骨基質附屬蛋白如軟骨介導層蛋白、骨黏素蛋白的自身抗體存在，證明了骨關節炎體液免疫反應的存在。

3 骨關節炎的治療

目前對于骨關節炎，有手術治療和藥物治療2種方案。手術治療包括關節鏡清理術、關節沖洗治療、人工關節置換術、自體軟骨細胞植入術以及截骨術等，但治療費用昂貴，有限的療效使得大多數骨關節炎患者更加傾向于藥物治療，通常有口服、局部外用和關節腔注射3種給藥方式，從而避免全身作用，降低藥物用量和療效考慮，關節腔注射給藥逐漸成為人們研究的焦點。

3.1 西藥關節腔注射治療

3.1.1 糖皮質激素類:糖皮質激素類屬于甾體類抗炎藥，能抑制前列腺素E、白三烯等合成，影響炎性分子的產生，降低毛細血管通透性，穩定肥大細胞膜，抑制脫顆粒和肉芽組織形成，有很強的消炎鎮痛作用。但近些年發現，關節腔注射糖皮質激素會造成骨關節軟骨表面的磨損和硬度降低，誘導軟骨細胞腫脹、變性甚至壞死從而影響其功能[10-11]。這些損害與注射糖皮質激素的劑量及給藥次數有關，因此，該類藥物對治療骨關節炎的治療應用逐漸減少。

3.1.2 透明質酸鈉:透明質酸是構成關節腔滑液以及軟骨基質的重要成分之一，有潤滑和減少組織間摩擦的功能。關節腔注射透明質酸鈉，可使關節炎相關組織的炎癥反應得到改善，同時加快關節軟骨的愈合和再生。廖春明等[12]選取48例膝骨性關節炎患者，以玻璃酸鈉關節腔內注射治療(24例)與曲安奈德組(24例)比較，治療后，玻璃酸鈉治療組膝關節功能恢復更好，治療總有效率95.8%，與對照組(79.2%)比較，差異有統計學意義(P<0.05)。劉劍芬等[13]采用關節腔注射玻璃酸鈉治療膝骨性關節炎患者43例，與常規理療、關節保護及非甾體類抗炎藥等進行比較，3個月后發現治愈24例，顯效13例，好轉6例，綜合有效率(治愈+顯效)為86.0%，相比對照組的65.1%，差異有統計學意義(P<0.05)。

3.1.3 醫用臭氧醫用臭氧作為一種強氧化劑，具有抗炎和鎮痛作用。蔡智瑛等[14]對30例采取臭氧關節腔注射的退行性膝骨關節炎患者與采取常規中醫療法進行治療的關節炎患者進行對比分析。觀察組在對照組常規治療的基礎上，采用關節腔內注射醫用臭氧治療，2組病例均在治療1個月后比較療效。結果觀察組的總有效率93.3%，高于對照組的73.3%(P<0.05)。臭氧治療術輔助治療膝關節骨性關節炎，可有效減輕患者關節疼痛，延緩關節病變。侯華賓等[15]應用醫用臭氧關節腔注射治療膝骨性關節炎50例，痊愈33例，顯效13例，好轉4例，顯示了良好的臨床效果。

3.2 中藥關節腔注射治療 西藥治療骨關節炎過程中，很多缺點不斷暴露，一些人開始從中藥中尋找更好的治療方法。朱福平[16]用參麥注射液治療膝骨性關節炎50例，并與透明質酸酶注射液對照，結果抑制了局部炎癥因子的表達，改善了血液循環，降低了骨內壓，未出現不良反應，取得了顯著的臨床療效；胡建中等[17]采用川芎嗪關節腔注射治療膝骨性關節炎，結果Lequesne評分較治療前明顯降低，總有效率82.1%，無明顯不良反應，但起效慢；金曉東等[18]對膝骨關節炎模型家兔關節腔注射紅花注射液，發現關節軟骨病理積分降低，關節液中的PGE2、IL-8等炎癥因子的含量也呈下降趨勢，說明紅花注射液對膝骨關節炎有一定的治療作用。但是，中藥治療過程中也存在一些問題，如成分復雜，起效慢，治療周期長等，需要進一步的研究改進。

4 微球與骨關節炎的治療

藥物關節腔注射后，可以在局部關節腔形成較高的藥物濃度，從而避免了全身吸收造成的全身毒副作用，顯示出獨特的優越性。關節腔注射透明質酸、硫酸軟骨素和氨基葡糖等治療藥物的普通劑型，雖然能在一定程度上起到治療作用，但給藥周期短，需頻繁多次給藥，患者順應性差。然而，注射用緩釋微球則很好地改善了這一缺陷。現就關節腔注射緩釋微球近些年取得的研究進展作綜述，以期對治療骨關節炎的臨床治療有所啟發。

4.1 軟骨源性形態發生蛋白緩釋系統對兔膝骨關節炎的影響 作為骨形態發生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)家族中的新亞型，軟骨源性形態發生蛋白-1(cartilage-derived morphogenetie protein-l，CDMP-1)在骨骼系統中發揮多種調節功能，尤其是它特有的促進軟骨發育和形成的作用，使其在軟骨、骨、關節、肌腱、椎間盤等的治療中具有廣泛的臨床應用前景。李成等[19]應用透明質酸(haluronic acid，HA)制備緩釋載藥微球包被CDMP-1后，對模型兔行膝關節腔內注射，觀察其對兔膝骨關節炎的治療作用。結果模型組關節軟骨損傷程度較對照組明顯加重；與模型組相比，CDMP-1溶液組和HA微球組關節軟骨損傷程度無明顯減輕；HA/CDMP-1微球組關節軟骨損傷程度較模型組明顯減輕。表明關節腔內注射 HA/CDMP-1微球可促進關節軟骨損傷修復，抑制骨關節炎的進展。

4.2 復方中藥聚乳酸微球對兔膝骨性關節炎的影響 關節腔注入復方中藥骨炎1號方由淫羊藿、補骨脂、當歸三味中藥組成，具有補肝益腎，強壯筋骨，活血化瘀，通絡止痛的作用。趙洪普等[20]將新西蘭大白兔以數字表法隨機分成生理鹽水組、玻璃酸鈉組、骨炎1號聚乳酸微組。所有動物的右膝經手術制成骨性關節炎模型，造模后6周開始關節內干預注射生理鹽水、玻璃酸鈉、骨炎1號聚乳酸微球，1次/周，連續給藥5次。最后一次給藥后2周在解剖顯微鏡下對患膝進行大體解剖學評分，并對關節軟骨進行組織形態學觀察，以確定骨炎1號聚乳酸微球膝關節腔內注射干預骨性關節炎的可行性。結果與生理鹽水組相比，骨炎1號聚乳酸微球組和玻璃酸鈉組均可降低實驗動物的關節炎指數(P<0.05)，減輕關節軟骨的退變。結果顯示微球組和玻璃酸鈉組治療效果差異不明顯，從而證明了骨炎1號微球制劑從關節腔給藥治療骨關節炎的可行性。

4.3 關節腔注射用川芎嗪緩釋微球治療骨關節炎 川芎嗪(tetramethylpyrazine，TMPZ)是從中藥川芎中提取的一種活性生物堿，能增強軟骨細胞合成蛋白和膠原的功能，從而對抗關節軟骨損傷。黃桂華等[21]采用木瓜蛋白造模后，對膝骨關節炎模型大鼠關節腔注射TMPZ緩釋微球，與TMPZ普通注射液相比，應用TMPZ緩釋微球治療不僅減少了給藥次數(由原來的6次變為1次)，而且在保證療效的基礎上，降低了給藥劑量(總劑量由12.6 mg/只變為4.2 mg/只)，而且在炎癥治療方面效果突出，證明了TMPZ緩釋微球關節腔注射對于骨關節炎治療方面的有效性和長效作用。

4.4 堿性成纖維細胞生長因子緩釋微球對兔膝骨關節炎的治療 堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)是重要的促有絲分裂因子，也是形態發生和分化的誘導因子，能促進骨細胞的增殖，抑制破骨細胞的形成，起到促進骨形成的作用。張磊[22]對新西蘭大白兔用木瓜蛋白酶造模后，關節腔注射bFGF殼聚糖緩釋微球，與bFGF溶液組進行比較。發現bFGF殼聚糖緩釋微球在關節腔內取得了相對穩定的藥物濃度，使得軟骨損傷明顯減輕，逆轉關節炎引起的MMP-13 mRNA表達增加和金屬蛋白酶組織抑制因子1(tissue inhibitor of matrix metalloproteinases-1，TIMP-1) mRNA表達下降。

4.5 SFN-PLGA微球治療骨關節炎 萊菔硫烷(sulforaphane，SFN)是異硫氰酸家族的成員，具有抗炎性作用以及抗致癌特性。Ko JY等[23]用外科手術誘發的大鼠關節炎模型，對SFN-PLGA微球在體內的治療效果進行了研究。結果在對照組出現廣泛的軟骨破壞并伴有不規則的表面原纖化。PLGA處理組也顯示出類似的退行性改變。SFN-PLGA微球處理組盡管在病灶區域有少量表面原纖化，但總體表現完好。證實在對照組的組織學研究骨關節炎改變，包括蛋白聚糖的損失，向軟骨層的深層進展。PLGA處理組也表現出骨關節炎性改變，如蛋白聚糖在軟骨層的表層和中層的損失。SFN-PLGA微球處理組顯示較小的表面原纖化和蛋白聚糖損失，國際骨關節炎研究學會(Osteoarthritis Research Society International,OARSI)比分也顯著低于其他組。對照組和PLGA處理組中Ⅱ型膠原有顯著減少，而SFN-PLGA微球處理組則下降不顯著。另一方面，對照組和PLGA處理組中膠原X型可檢測到，盡管它在SFN-PLGA微球處理組是比較有限的。對照組從滑膜組織學研究證實顯著的滑膜增厚和增加血管中，而這在SFN-PLGA微球處理組少得多，這表明SFN降低滑膜發炎。SFN-PLGA組與未處理大鼠相比較，肝，脾，腎和骨髓尸檢表明沒有肉眼和組織學差異。SFN-PLGA微球的治療抑制脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)誘導的關節軟骨細胞內炎性標志物COX-2，解整鏈蛋白金屬蛋白酶(a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 5，ADAMTS-5)和MMP-2的mRNA和蛋白的表達。關節內注射SFN-PLGA微球延遲手術引起的大鼠骨性關節炎的進展。總之，SFN-PLGA微球是可以用于治療骨關節炎的一種有用的可注射的遞送系統。

4.6 氯諾昔康Lnxc-PLGA微球治療骨關節炎 氯諾昔康屬于非甾體類抗炎鎮痛藥，通過抑制外周環加氧酶活性，從而減少炎癥部位前列腺素的生物合成，具有較強的鎮痛和抗炎作用，還可促進受損關節的修復。Zhang Z[24]在這項研究中，Lnxc懸浮液或Lnxc-PLGA微球注射到大鼠的膝關節腔內。大鼠體內血藥濃度降低，而在關節內保留時間增加，顯現出良好的靶向性，降低了全身毒性。滲透液積聚，血管和纖維狀增生等在30d后均未檢出，顯示其良好的兼容性。此外，木瓜蛋白酶對關節軟骨的損傷，也可以通過Lnxc-PLGA微球修復。總之，關節內注射Lnxc-PLGA微球，創造一個持續釋放Lnxc的輸送系統，對有效治療骨關節炎具有相當的潛力。

4.7 PTH(1-34)微球治療骨關節炎 甲狀旁腺激素PTH(1-34)能通過抑制關節軟骨細胞在終末期的分化成熟，從而實現保護軟骨，延緩骨關節炎發生發展的功能。Eswaramoorthy等[25]開發了一種有效的控制釋放系統，延長了關節內注射治療關節炎大鼠的治療時間。對PLGA(65:35)密裝的PTH(1-34)微球(PTH/PLGA)釋放PTH(1-34)對木瓜蛋白酶誘導的大鼠膝關節炎效果進行了研究。通過檢測MC3T3E1細胞內cAMP水平，表征PTH/ PLGA微球中釋放的PTH(1-34)，提示釋放的PTH(1-34)是有生物活性的。另外，關節內注射PTH(1-34),1次/3d或PTH/PLGA微球1次/15d。5周后發現在抑制木瓜蛋白酶誘導的大鼠膝關節軟骨關節炎的變化(GAG、膠原II減少，膠原X增加)有相似的效果，說明PTH/ PLGA微球與常規劑型相比用于治療早期OA有較好的緩釋和長期作用。

5 總結

手術以及軟骨細胞移植，給患者帶來較大的痛苦；普通抗炎藥物治療周期長，且大多只能緩解癥狀。然而，藥物由于包封在微球中，阻止了藥物從關節腔向體循環滲漏，并保持較高的藥物濃度，克服了普通制劑藥物局部濃度低，給藥頻繁，療效差，副作用大以及順應性差等問題，不僅減少了給藥次數，而且使療效提高，不良反應降低。雖然微球有諸多優點，但是也存在一些缺陷和不足，如給藥初期易發生突釋，造成局部藥物濃度過高，超出治療窗，出現明顯的毒副作用。微球載體材料的分子質量、純度、主藥理化性質、微球制備方法及制備參數、微球載藥量等均是影響突釋程度的具體因素。一些微球載體材料不易降解或者降解產物產生毒性。影響藥物釋放速率的因素多，如微球粒徑、骨架厚度、載體材料物化性質、藥物性質、工藝條件與劑型、溶出介質pH和離子強度等。載藥量低，一些微球給藥尚缺乏臨床相關研究，這也是以后要努力研究的方向。

以色列瑞珍提斯生物材料公司，用聚乙烯醇和一定比例的纖維蛋白原以一定比例合成水凝膠，能夠在軟骨受傷部位釋放纖維蛋白原，促進軟骨細胞再生。還能根據需要凝化成一定的形狀，并與周圍組織達到自然融合的程度。這種水凝膠通過對聚乙烯醇(PVA)和纖維蛋白原的比例進行調節，能夠使軟骨組織的降解與再生同步，可控性較強。當PVA比例調高，軟骨組織降解過程減慢，從而使軟骨細胞再生時間延長。不僅能減少患者痛苦，而且能縮短病程，在未來會有較大發展前景。

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(編校：王儼儼)

Application of microsphere delivery system in treatment of osteoarthritis

XIA Xiao-jun1, YANG Zhen-lei2, JING Jun-li1

(1.Department of Pharmacy, People’s Liberation Army 107th Hospital, Yantai 264002, China; 2.School of Pharmaceutical Sciences, Shandong University, Ji’nan 250012, China)

ObjectiveTo review the pathogenesis of osteoarthritis (OA) and microsphere delivery systems advances in the field of osteoarthritis treatment, and provide theoretical support for clinical research and osteoarthritis therapy.MethodsThe literatures on osteoarthritis have been reviewed in recent years, and pathogenesis and osteoarthritis therapy were summarized.ResultsAt present, the therapy of OA was gradually from symptoms relief to pathogenesis, and further revealed the inner regularity of osteoarthritis treatment.However, a variety of western medicines had its own limitations.ConclusionIn recent years, intra-articular injection therapy because of its unique advantages in clinical treatments,attracts widespread attention, and particularly the microsphere injection with superior prospects is researched more in the field of new formulations.

osteoarthritis; pathogenesis; articular injection; microspheres; progress

夏曉君，女，本科，副主任藥師，研究方向：醫院藥學，E-mail：xxj_107@126.com。

R96

A

1005-1678(2015)07-0185-04