低強度華法林在老年非瓣膜性心房顫動卒中高風險患者卒中一級預防中的療效和安全性觀察

張鐵梅，吳碩琳，徐秀英

心房顫動的發病率逐漸增高，30歲以上人群心房顫動的發病率高達0.77%，而且隨著年齡的增加，發病率逐年上升[1]。并且非瓣膜性心房顫動呈現逐年上升的趨勢，占所有心房顫動的65.2%[2]，同時文獻報道非瓣膜性心房顫動所致卒中的發生率為24.15%，且此部分患者臨床預后不佳[2-4]。伯明翰老年心房顫動治療（Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged，BAFTA）研究評價75歲及以上高齡患者使用華法林的有效性，結果發現除存在嚴重禁忌或不愿意使用華法林抗凝治療外其余患者均支持使用華法林抗凝治療[5]。雖然華法林的效果優于阿司匹林，但是仍存在一定局限，尤其是老年人中的出血風險增加，與其他藥物之間的相互作用，易受膳食改變的影響，需嚴密監測、頻繁抽血等。并且目前國際指南普遍推薦伴卒中風險的非瓣膜性心房顫動患者華法林抗凝治療國際標準化比值（international normalized ratio，INR）在2.0～3.0的數據研究結果的制定依據均來自國外尤其是西方人群的研究。臨床實踐中這些指南建議可能不能完全適用于中國人，并且有文獻報道亞裔服用華法林顱內出血的風險較白種人高[3]，基于以上因素，華法林的臨床使用受到了極大的限制。為了進一步了解低強度華法林是否同樣適合老年非瓣膜性心房顫動卒中高風險患者的卒中一級預防，本文比較了低強度華法林（INR 1.6～2.5）與阿司匹林在老年非瓣膜性心房顫動卒中高風險患者卒中一級預防中的療效及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 連續選取2010年1月～2014年1月，首都醫科大學附屬北京天壇醫院心內科病房、老年科住院部和抗凝門診根據病史、心電圖及體征確診為持續性或者永久性非瓣膜性心房顫動使用華法林治療的患者40例，選取同時期收治的性別、年齡匹配的使用阿司匹林治療的持續性或者永久性非瓣膜性心房顫動患者40例。

1.2 納入標準 根據病史、既往心電圖或動態心電圖、體格檢查符合持續性或永久性心房顫動者；年齡60～80歲；充血性心力衰竭、高血壓、年齡、糖尿病、既往卒中或短暫性腦缺血發作病史（Congestive heart failure，Hypertension，Age，Diabetes Mellitus，Prior Stroke or transient ischemic attack，CHADS2）卒中風險評估≥2分；無抗凝禁忌證。

1.3 排除標準 存在華法林和阿司匹林使用禁忌；陣發性心房顫動病程＜2周；血液系統疾??；半年內發生過顱內出血或者上消化道出血；嚴重的肝功能不全，包括：膽紅素2倍以下，肝酶增高＞3倍；血肌酐≥1.5 mg/dl。

1.4 研究方法 按照患者接受治療情況，分為低強度華法林治療組和阿司匹林對照治療組，華法林治療組患者接受華法林治療時間＞1年，INR控制在1.6～2.5[3]。

1.4.1 治療方法 在原發病治療的基礎上，華法林治療組（每片2.5 mg，齊魯制藥，批號：3040010KR）用藥前測定INR，開始劑量每天2.5 mg，每3天測定一次INR，根據結果進行劑量調整，每次的調整范圍為0.5～1.0 mg。在INR達標1.6～2.5，而且連續2次檢查INR值穩定后，每4周檢測一次INR。阿司匹林治療組口服阿司匹林（每片100 mg，拜耳醫藥，批號：BJ10161）每天100 mg，進食后服用。

1.4.2 收集資料 收集所有研究對象的人口學資料，高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、老年退行性心臟病、慢性肺源性心臟病、周圍動脈硬化、糖尿病、高脂血癥[6]等臨床資料。收集所有患者1年后的療效指標：包括經計算機斷層掃描或磁共振成像證實存在心源性腦栓塞、其他部位栓塞、短暫性腦缺血發作[7]。安全性指標：腦出血[8]、腎出血、其他器官致死性的嚴重出血并發癥。

1.4.3 統計學分析 采用SPSS 17.0進行統計學分析，計量資料如符合正態分布采用表示，兩組間比較用獨立樣本t檢驗；計數資料用頻數或百分位數表示，組間比較用卡方檢驗，P＜0.05為差異有顯著性。

2 結果

2.1 基線資料比較 本研究華法林治療組共40例患者，年齡（68.9±8.9）歲；阿司匹林治療組40例，年齡（69.1±8.8）歲，兩組患者基線年齡、性別、伴發疾病比較差異無顯著性（表1）。兩組基線INR為1.01±0.13，華法林治療組的INR控制在1.6～2.5。

2.2 療效性比較 低強度華法林治療組心源性腦栓塞發生率為2.5%。1例發生心源性腦栓塞，患者年齡79歲，發病前INR為2.01，且合并糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病及高血壓。阿司匹林治療組心源性腦栓塞發生率為7.5%，3例發生心源性腦栓塞，發病前基礎INR分別為0.92、0.97、1.01，患者均為男性，2例糖尿病患者，三者均合并高血壓病，發病前血壓增高，年齡分別為73歲、75歲、75歲，兩組比較差異無顯著性（P＞0.05）。華法林治療組無其他部位栓塞發生，而阿司匹林治療組患者其他部位栓塞僅1例，兩組比較差異無顯著性（P＞0.05）。兩組均無心源性短暫性腦缺血發作發生。

2.3 安全性比較 兩組患者均無嚴重腦出血、腎出血、其他器官出血等并發癥發生。

表1 兩組患者基線資料比較

3 討論

隨著社會經濟的發展，非瓣膜性心房顫動的發病率呈逐年上升的趨勢，75歲以上患者為10%，80歲以上患者為7.5%[9]。華法林是維生素K拮抗劑，存在多個作用位點，在非瓣膜性心房顫動患者中，華法林抗凝后INR達到2.0～3.0可減少缺血性卒中的發生頻率和嚴重程度，但是在老年人群中，應用華法林易增加出血風險，因此臨床工作中需要權衡風險及獲益。對高卒中風險的非瓣膜性心房顫動患者，何種治療強度的華法林抗凝治療在不增加出血風險的同時獲益最大是臨床醫務工作者的關注熱點。美國一項試驗[10]入組75歲以上接受華法林抗凝治療的非瓣膜性心房顫動患者，根據華法林治療強度分為低強度INR（1.5～2.0）治療組和標準強度INR（2.0～3.0）治療組，結果顯示低強度華法林用于卒中一級預防及大出血的發生率相對較低，但是差異無顯著性。日本Yamaguchi等[11]納入115例既往有心源性栓塞及短暫性腦缺血發作病史的非瓣膜性心房顫動患者，該研究根據INR控制情況分為傳統抗凝組（2.2～3.5）和低強度抗凝組（1.5～2.1），定期監測記錄每年缺血性卒中及主要出血并發癥，結果發現在非瓣膜心房顫動患者特別是老年患者的卒中預防中，低強度華法林治療似乎更為安全。日本的心房顫動藥物治療指南推薦70歲及以上非瓣膜性心房顫動患者，華法林治療INR控制在1.6～2.6（Ⅱa類建議，C級證據）[12]。亞洲人華法林肝臟代謝酶活性與西方人存在較大差異，因此INR劑量應調低，我國學者為明確適合我國人群的INR值，由阜外醫院牽頭進行了非瓣膜性心房顫動患者預防血栓栓塞的研究。該研究為前瞻性、隨機分組的病例對照試驗，比較標準強度的華法林（INR在2.1～2.5）抗凝組、低強度的華法林（INR在1.6～2.0）抗凝組及阿司匹林組，結果提示華法林治療組（INR在1.6～2.5）是有效和安全的，INR在1.6～2.5范圍預防非瓣膜性心房顫動患者發生血栓栓塞事件的作用優于阿司匹林[13]。我國有學者建議心房顫動患者服用華法林的INR目標范圍為1.6～2.5是有效和合理的，因此本研究采用INR 1.6～2.5的數值范圍作為低強度抗凝治療的入組標準，觀察老年非瓣膜性心房顫動高卒中風險患者抗凝強度1.6～2.5與阿司匹林治療效果與安全性。國內徐洪武等[14]納入197例心房顫動患者，將患者分為三組，口服華法林治療者按抗凝強度INR分為低強度華法林INR 1.6～2.0、標準強度華法林INR 2.1～3.0與阿司匹林組，預防非瓣膜性心房顫動患者卒中發生情況，隨訪2年，結果發現低強度華法林組卒中年發生率為1.39%，標準強度華法林年發生率為0.70%，而阿司匹林組年發生率為7.41%，結論提示低強度華法林在預防非瓣膜性心房顫動患者卒中的發生與標準強度華法林相當，較常規劑量阿司匹林效果佳。本研究納入老年非瓣膜病心房顫動卒中高風險患者，比較低強度華法林抗凝治療（INR 1.6～2.5）與阿司匹林治療效果，發現二者療效差異無顯著性。同時本研究證明低強度華法林在非瓣膜性心房顫動卒中高風險患者卒中一級預防中的安全性方面可能與阿司匹林相當。

本研究存在一定的局限性和不足之處，本研究樣本量小，藥物治療實施方案不夠嚴格。有待進一步的前瞻性病例對照研究證實低強度華法林在老年非瓣膜性心房顫動患者卒中預防中的安全性及有效性方面可能與阿司匹林相似。對于老年非瓣膜性心房顫動高卒中風險患者，在不能接受充分抗凝治療時，選擇使用低強度華法林可能有。

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【點睛】本文通過回顧性研究發現低強度華法林在非瓣膜性心房顫動高卒中風險患者卒中一級預防中的療效與安全性方面可能與阿司匹林相當。