有關(guān)疊縮工藝用于制藥工藝優(yōu)化的分析

張永寶

(上虞京新藥業(yè)有限公司,浙江紹興 312369)

有關(guān)疊縮工藝用于制藥工藝優(yōu)化的分析

張永寶

(上虞京新藥業(yè)有限公司,浙江紹興 312369)

疊縮工藝通俗地講就是有計劃進(jìn)行優(yōu)化和研發(fā)的常用手段,也就是將沒有經(jīng)過純化處理的粗產(chǎn)物進(jìn)入到下一步反應(yīng),然后進(jìn)行分離純化,主要是通過數(shù)步免除純化過程來得到高純度的產(chǎn)物。本文就工藝中的疊縮定義以及其優(yōu)越性,點評疊縮在制藥工藝開發(fā)之中的應(yīng)用,對一些較為基本的規(guī)律進(jìn)行總結(jié),對于研發(fā)新藥,優(yōu)化制藥工藝流程有著重要的實際意義。

疊縮工藝 制藥 優(yōu)化

藥物合成的中間體需要進(jìn)行純化，但中間體本身的分離純化技術(shù)手段還存在著許多的缺點，對合成的成本大大增加并可能會損失大量的產(chǎn)品。而不進(jìn)行純化則可能會將雜質(zhì)帶入到后續(xù)工藝中，而且可能會生成新的雜質(zhì)成分，導(dǎo)致分離純化更加困難。這就是工藝合成中急需解決的兩大難題。

1 疊縮工藝概念

所謂的疊縮工藝實際上就是有計劃地進(jìn)行工藝優(yōu)化，這種手段一般都是工藝研究的最為常用的手段，也就是將沒有純化處理粗產(chǎn)品直接投到下一步的反應(yīng)，經(jīng)幾步免除純化的反應(yīng)過程之后再對其中的雜質(zhì)進(jìn)行純化分離而得到純度較高的產(chǎn)物，也被通俗地稱為壓縮處理。許多理論研究認(rèn)為疊縮工藝的出現(xiàn)將會意味著將許多部分的反應(yīng)濃縮到一個總的體系進(jìn)行考量。在中間體的合成純化過程中，將不必要立即進(jìn)行的純化避免掉，先通過一連串必要而簡單的操作得到工藝最終的預(yù)期產(chǎn)物，這種方案屬于工藝上常用的優(yōu)化方案，其優(yōu)化的特征也是綠色工藝實現(xiàn)的最為重要的手段。工業(yè)生產(chǎn)角度來看，對產(chǎn)物的中間體或者活性成分進(jìn)行分離純化需要增加至少百分之五十的勞動力以及百分之七十的成本支出。比如操作工人的勞動時間消耗、能量耗損以及設(shè)備儀器的磨損占有等。而更加重要的就是，工藝前端的不必要純化可能會使得后端工藝的人員暴露在存在生理活性藥品環(huán)境中，存在安全風(fēng)險，并且每次分離純化都可能造成中間體或者活性物質(zhì)的流失。因此通過適宜疊縮工藝能增加最終的產(chǎn)率并且降低損失、在工藝周期上還得到了縮短。對操作人員的安全起到了一定的防護(hù)作用，值得在工藝上進(jìn)行推廣。較為成功的工藝優(yōu)化還包含工藝路線選擇以及工藝條件的優(yōu)化。

2 疊縮工藝的優(yōu)點

工藝優(yōu)化的方向和出路之一就是推進(jìn)疊縮工藝，它能夠使得生產(chǎn)線在極短的時間內(nèi)快速提高生產(chǎn)效率。這種純化手段在運用時不會對合成方法造成整改或者變動，而且在申報的過程之中也不會涉及到大范圍內(nèi)注冊文件的變更，它經(jīng)常成為工藝優(yōu)化上的首選方案。疊縮工藝的運用可以在工藝上免除部分的純化步驟，不過可能會導(dǎo)致反應(yīng)的雜質(zhì)進(jìn)入到下一步的反應(yīng)之中，使得后續(xù)純化步驟操作困難。所以需要對反應(yīng)中涉及到的機(jī)理以及干擾條件等參數(shù)進(jìn)行深入的探討和論證。必須首先確保不純化不影響每一步反應(yīng)的反應(yīng)率，且需要在工藝中設(shè)置合理的中控方案。較為合理的疊縮工藝需要證明其每一步分離純化要比傳統(tǒng)方案優(yōu)越。如果某個或者某幾個反應(yīng)未能進(jìn)行優(yōu)化而片面地進(jìn)行疊縮工藝，結(jié)果可能就會導(dǎo)致得不償失。

疊縮工藝是一種理想狀態(tài)，它把工藝過程免除色譜純化運用到了較為理想的狀態(tài)。獲取到產(chǎn)物以及副產(chǎn)物等在不同溶劑中的溶解數(shù)據(jù)是實現(xiàn)疊縮工藝優(yōu)化的最重要一點。也有必要對其重結(jié)晶、成鹽、酸堿洗等實驗數(shù)據(jù)進(jìn)行考察，這樣對于工藝優(yōu)化就更加能夠做到事半功倍。百時美公司總結(jié)了其工藝研究策略，能夠較好地反映產(chǎn)物的理化工藝優(yōu)化過程。其主要還是采用平行結(jié)晶為指導(dǎo)技術(shù)。首先用極為少量的原料以及溶劑來確定結(jié)晶目標(biāo)化合物的溶劑系統(tǒng)，并且建立原料以及產(chǎn)物的線性曲線，進(jìn)而確定出原料以及副產(chǎn)物存在于不同的溶劑中的性能，通過篩選來確定出產(chǎn)物結(jié)晶析出而雜質(zhì)溶解于溶劑系統(tǒng)而對其進(jìn)行分離純化。

3 疊縮工藝在醫(yī)藥研發(fā)工藝中的優(yōu)化條件

疊縮工藝主要能夠免除不必要純化，其串聯(lián)步驟越多也就意味著需要考慮的因素越多，一般其對于研發(fā)中工藝優(yōu)化需要有幾個方面的限定：首先就是工藝中的反應(yīng)較為徹底，能夠保證產(chǎn)物的收率；產(chǎn)物主要是液態(tài)，其純化的技術(shù)不容易并且雜質(zhì)的副產(chǎn)物多數(shù)為液態(tài)形態(tài)；產(chǎn)物不穩(wěn)定，比如具有光降解型，熱不穩(wěn)定性等；雜質(zhì)對后續(xù)步驟的影響在可接受范圍內(nèi)，產(chǎn)物以及副產(chǎn)物的理化差別很大，能夠通過采用過濾等簡易手段進(jìn)行除去。疊縮工藝不需要改變現(xiàn)有的生產(chǎn)線，也不需要添置新的設(shè)備，并且對于藥品的注冊申報起到了簡化作用。改動幅度減小并且效果顯著。疊縮工藝的運用有利于工藝上用最簡化的操作來得到符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品。

在工藝中，疊縮工藝還必須區(qū)別于一鍋法反應(yīng)，一鍋法更加強(qiáng)調(diào)反應(yīng)工藝的簡單明了，也就是將多步反應(yīng)按照某些特定的反應(yīng)順序投到一個反應(yīng)器具中得到所需的產(chǎn)物，而不涉及到后續(xù)的純化處理，在大多數(shù)時候主要是學(xué)術(shù)或者實驗室研究手段。疊縮工藝則是將一步或者數(shù)步一鍋法工藝相互組合，主要思路就是強(qiáng)調(diào)其反應(yīng)的簡捷以及快速，避開某些中間體的分離純化，最終得到質(zhì)量合格的純化產(chǎn)品。這種方法實際上就是對數(shù)步反應(yīng)的簡化操作，比一鍋法研究起來更為艱難。所需要考慮因素更多，影響因素的作用機(jī)制也更為復(fù)雜，對疊縮工藝所實施的手段也各不相同，對工藝中涉及到的優(yōu)化影響更加顯著。為達(dá)到將純化工藝進(jìn)行簡化的目的，理想的工藝路線能夠讓所有涉及到的中間體無須采用柱色譜法進(jìn)行純化。一般采用溶解、過濾以及重結(jié)晶等的純化操作就能純化到需要的產(chǎn)品。也采用萃取、成鹽溶解等方式在生產(chǎn)放大時獲取產(chǎn)率和產(chǎn)品的純度。

4 結(jié)語

疊縮工藝現(xiàn)今是制藥行業(yè)較為有效的純化條件之一，不管對仿制藥的工藝進(jìn)行如何改進(jìn)，其對于新藥的開發(fā)都有著較為實際的意義。疊縮工藝的廣泛運用必然會對制藥工藝流程進(jìn)行大幅度的優(yōu)化而發(fā)揮出極大的社會價值。

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