1例阿德福韋酯致范可尼綜合征并繼發低磷性骨軟化癥的藥學監護

趙俊　辛曉瑋　趙杉杉　姚文　隋忠國

（青島大學附屬醫院藥學部，山東青島266003）

1例阿德福韋酯致范可尼綜合征并繼發低磷性骨軟化癥的藥學監護

趙俊辛曉瑋趙杉杉姚文隋忠國

（青島大學附屬醫院藥學部，山東青島266003）

目的：對1例阿德福韋酯致范可尼綜合征并繼發低磷性骨軟化癥患者的病例特點進行總結，并結合文獻資料，探討該類患者的藥學監護要點。方法：檢索近年來國內外有關阿德福韋酯引起低磷性骨軟化癥的相關文獻，并結合臨床中1例患者的診療情況，指導該類患者進行正確的補磷以及相關指標的監測。結果：通過停用阿德福韋酯或換用其他抗病毒藥物，并予以補磷、補鈣、補維生素D等對癥治療，可以達到良好的預后。結論：凡服用阿德福韋酯的患者，無論劑量大小，均需定期進行相關檢查，以監測是否發生范可尼綜合征。一旦發生，應立即換用其他抗病毒藥物。

阿德福韋酯；范可尼綜合征；低磷性骨軟化癥；藥學監護

阿德福韋酯是一種口服單磷酸腺苷核苷酸的無核苷類似物，在體內磷酸化為有活性的代謝產物阿德福韋酯二磷酸鹽后通過抑制HBV-DNA多聚酶的活性而起作用［1］。于2005年在我國上市，有片劑和膠囊兩種劑型，臨床上用于治療有乙型肝炎病毒活動復制證據、并伴有血清氨基酸轉移酶（丙氨酸氨基轉移酶或天冬氨酸氨基轉移酶）持續升高或肝臟組織學活動性病變的肝功能代償的成年慢性乙型肝炎患者。其常見的不良反應有：白細胞減少、腹瀉、脫發、尿蛋白異常、肌酐升高等。隨著阿德福韋酯在臨床的長期廣泛應用，阿德福韋酯相關性范可尼綜合征的報道日趨增多，我院臨床藥師參與1例阿德福韋酯致范可尼綜合征并繼發低磷性骨軟化癥［2］患者的臨床治療，為探討該類患者的藥學監護要點，現將病例匯報如下：

1　病例及治療經過

患者男，36歲，2年前外傷后漸出現腰骶部、腳部疼痛，晨起重，未予特殊治療，1年前骨痛癥狀加重，腰骶部疼痛明顯，活動受限，漸出現頸椎、肩胛骨、肘窩疼痛，雙臂不能上舉，雙腳抬起困難，行走疼痛，伴全身皮膚瘙癢、蛻皮，于當地醫院就診，行X線檢查示左側多肋骨骨折、S2骨折，骨密度檢查示嚴重骨質疏松，尿蛋白（++），予黃葵膠囊、百令膠囊治療，為求進一步診治，入住我院?；颊咂剿厣眢w一般，既往乙型病毒性肝炎史6年，入院前因乙型病毒性肝炎服用阿德福韋酯4年余，并且自行超劑量（20 mg，qd）服用2年余。入院后患者停用阿德福韋酯，改為口服恩替卡韋分散片（0.5 mg，qd）抗病毒治療，查pH 7.31，Cl-112.31 mmol/L，尿素氮7.91 mmol/L，尿酸85 mmol/L，血磷0.33 mmol/L，血鉀3.45 mmol/L，CO220.49 mmol/L，尿蛋白（+），尿葡萄糖（++），結合癥狀、體征、實驗室檢查，考慮該患者骨質疏松嚴重，低磷血癥、高氯性酸中毒，蛋白尿、葡萄糖尿，泌尿系統超聲檢查示腎皮質回聲異常，入院后給予枸櫞酸鉀溶液10 mL，tid，po，骨化三醇膠丸0.25 μg，qd，po，碳酸氫鈉片0.5 g，tid，po，葡萄糖酸鈣1 g，qd，靜推，唑來膦酸5 mg，100 mL，靜脈滴注，并囑患者高磷飲食（蛋黃、豬肝、瓜子、大杏仁、燕麥、酵母粉等）等對癥治療，癥狀好轉。

診斷：范可尼綜合征導致的低磷性骨軟化癥。入院第5天復查血氣分析，pH 7.27，較之前更低，碳酸氫鈉片加量至1.0 g，tid，尿常規蛋白轉陰，復查血磷0.43 mmol/L，較入院有所升高，囑患者家屬購買中性磷溶液：磷酸氫二鈉73.1 g+磷酸二氫鉀6.4 g+水1 000 mL，口服10 mL，tid后90 min測血磷0.49 mmol/L，3天后給予患者中性磷溶液加量至30 mL，tid，血磷（0-60-90 min）0.53-0.68-0.61 mmol/L，1天后給予患者中性磷溶液30 mL，qid，空腹狀態、口服后60 min，90 min分別測血磷，顯示血磷（0-60-90 min）0.63-0.76-0.68 mmol/L，患者口服磷30 mL，qid后血磷峰值接近正常，予出院。出院帶藥：中性磷溶液30 mL，qid，枸櫞酸鉀溶液10 mL，tid，骨化三醇膠丸0.25 μg，bid，碳酸鈣1片，qd，碳酸氫鈉片2片，tid?；颊叱鲈簳r，全身骨痛明顯好轉，血磷及血尿酸等實驗室指標恢復。

2　藥學監護探討

范可尼綜合征是腎臟近端小管非選擇性功能缺陷性疾病，過去曾一度認為該綜合征主要為遺傳性疾病，但后來的資料提示其病因多為獲得性。該綜合征的特征為氨基酸尿、腎性糖尿、磷酸鹽尿、尿酸尿、碳酸氫鹽尿、高氯性代謝性酸中毒和各種因腎臟轉運障礙而引起的電解質紊亂，以及由此產生的某些并發癥［3］。常伴有低鉀血癥、低鈣血癥。低磷血癥時，鈣磷乘積降低，影響骨礦化，細胞內磷不足可降低1-a羥化酶活性，使腎內1，25（OH）2D3合成減少，從而導致骨礦化不良，表現為堿性磷酸酶升高，成人表現為佝僂病、牙齒松動或脫落，甚至身高的短縮［4］。低磷性骨軟化癥常因骨痛、關節痛而就診，且往往由于顯著的骨密度減低而被誤診為原發性骨質疏松癥。臨床上對于成年起病且無相關家族史者應首先考慮獲得性，而這其中除腫瘤外，藥物所致者不可忽視。該患者有長期超劑量口服阿德福韋酯治療慢性乙型病毒性肝炎的用藥史，用藥期間出現進行性骨關節痛，且患者的臨床癥狀出現時間與服用阿德福韋酯時間平行，而在停用阿德福韋酯并補充枸櫞酸鉀后臨床癥狀緩解。實驗室檢查示低血磷、高尿磷，堿性磷酸酶（ALP）增高，血鈣及甲狀旁腺激素正常，血氣分析正常；X線檢查及骨掃描顯示骨軟化癥。且停藥并給予補磷后血磷恢復正常，癥狀緩解。因此，阿德福韋酯致范可尼綜合征低血磷性骨軟化癥的診斷明確。此外，患者在用藥期間還出現低尿酸血癥、尿氨基酸（+）、蛋白尿、尿α1微球蛋白（α1-MG）增高，考慮為阿德福韋酯導致的范可尼綜合征。對于該類患者的藥學監護點，探討如下：

2.1停用阿德福韋酯或換用其他抗病毒藥物

本患者入院后換用了恩替卡韋，有研究［5］提示給予換用恩替卡韋后，血磷可以自動上升，該患者在換藥并聯合補磷治療后血磷恢復正常。提示臨床藥師一旦發現范可尼綜合征導致的低磷性骨軟化癥應首先停用阿德福韋酯或換用其他抗病毒藥物。

2.2補鉀治療

該患者生化特點為低磷血癥、高氯性酸中毒，應給予補磷、糾酸為主，患者入院查血鉀3.45 mmol/L，考慮近端腎小管酸中毒補堿后可增加鉀的排泄，故予口服枸櫞酸鉀10 mL，tid，以補鉀，在補鉀過程中，應監測血鉀波動情況，隨時糾正補鉀量。

2.3補磷治療［6］

目前常用的補磷制劑是中性磷溶液，由于腎臟排磷迅速，因此服藥時間應在24小時內平均分布，如果1天使用3次，可能會出現夜間腎臟將血磷大量排出，因此為了更好、更迅速地糾正血磷水平，可以采用每6小時1次或每4小時1次。該患者使用10 mL，tid及30 mL，tid方案后，血磷仍不能上升至正常水平，給藥方案改為30 mL，qid后，血磷升至正常。另外一些患者在口服磷制劑時會出現腹瀉，為減少該不良反應，可采取小劑量起始，逐漸加量的給藥方式使患者適應。如果患者血磷水平低于0.3 mmol/L時應靜脈補磷［7］，給予磷酸鹽10 mg/（kg·d），當血磷升至0.63 mmol/L改為口服補磷治療。富含磷的食物包括：蛋黃、豬肝、瓜子、大杏仁、燕麥、酵母粉等。

2.4補鈣及維生素D

補磷的同時應根據患者的骨骼情況，給予補鈣和補充維生素D的治療。該患者入院后給予骨化三醇膠丸0.25 μg，qd，po，葡萄糖酸鈣1 g，qd，靜推，唑來膦酸5 mg，100 mL，靜脈滴注以及補鈣及補充維生素D治療。補鈣藥物使用過程中，應告知患者所使用藥物可能發生的不良反應，例如使用唑來膦酸可能發生類似“感冒”樣的癥狀，頭痛、肌痛、發熱等，大多數會出現在用藥后3天內，且絕大多數于3天內緩解。

2.5避免競爭性腎排泄

阿德福韋酯主要通過腎小球濾過和腎小管主動分泌的方式經腎臟排泄［8］。因此該類患者應避免與其他通過腎小管主動分泌的藥物同時服用，避免因競爭相同的排泄途徑，而引起阿德福韋酯的血藥濃度升高。

3　小結

2014年12月10日國家食品藥品監督管理總局發布第64期《藥品不良反應信息通報》，提示關注阿德福韋酯致低磷血癥及骨軟化風險。國家藥品不良反應監測數據庫共收到阿德福韋酯引起骨軟化的不良反應病例報告21份［9］。不良反應除骨軟化外還表現為腎小管酸中毒、腎小管病變、范可尼綜合征、骨折等，并均伴有血磷降低。阿德福韋酯引起的骨軟化發生周期長，病程進展緩慢，多在用藥3年后發生，初期可能有血磷降低，采取停藥或相關對癥治療等措施，可達到良好的預后效果。

一旦確診阿德福韋酯致低血磷性骨軟化癥，應立即停藥或換用其他抗病毒藥物，并口服中性磷溶液、補鈣及活性維生素D3。飲食方面，應囑患者高磷飲食，例如牛奶、蛋黃、豬肝、瓜子、大杏仁、燕麥等。文獻報道，停藥及補磷治療后12～15周患者血磷正常，癥狀緩解［10］。該患者確診后給予積極補鈣和補充活性維生素D、高磷飲食并口服中性磷溶液，3周后出院，血磷指標恢復正常，骨關節痛有所緩解，預后較好。綜上，由于阿德福韋酯可導致低血磷性骨軟化癥，甚至出現范可尼綜合征，對長期服用阿德福韋酯的老年人、飲酒、合并慢性病者，用藥期間應定期監測血磷、ALP、腎功能、尿常規，以盡早發現，及時停藥，并補充中性磷治療。該病例提示臨床藥師應告知患者在服用阿德福韋酯時可能出現低磷血癥及骨軟化，囑其定期監測腎功能和血清磷。如果出現血磷降低、腰酸腿痛、行走障礙、四肢無力、骨痛、骨折等癥狀，及時就醫。

［1］茅益民，曾民德.抗乙型病毒性肝炎新藥——阿德福韋酯［J］.中華肝臟病雜志，2004，12（1）：62-63.

［2］Girgis CM，Wong T，Ngu MC，et al.Hypophosphataemic osteomalacia in patients on adefovir dipivoxil［J］.J Clin Gastroenterol，2011，45（5）：468-473.

［3］鄭法雷，趙素梅，李雪梅，等.范可尼綜合征的臨床特點與生化異常［J］.中華內科雜志，2000，39（11）：735-738.

［4］李欣，劉芳，丁致民.低磷性骨軟化癥為突出表現的范可尼綜合征1例報告并文獻復習［J］.中國誤診學雜志，2012，12（6）：1261-1263.

［5］趙攀，趙沐縉，吳永杰.恩替卡韋與阿德福韋酯治療慢性乙肝所致不良反應情況的比較［J］.中國藥物應用與監測，2010，7（5）：261-262

［6］陳家倫.臨床內分泌學［M］.上海：上?？茖W技術出版社，2011：1398.

［7］吳曉莉，高樂紅，宋海慶，等.阿德福韋酯相關低血磷性骨病2例［J］.藥物不良反應雜志，2013，15（1）：46-47.

［8］蔣曄，徐智儒，張曉青.阿德福韋酯藥動學研究進展［J］.中國藥學雜志，2005，40（1）：6-10.

［9］國家食品藥品監督管理總局.食品藥品監管總局提示關注阿德福韋酯的低磷血癥及骨軟化風險［EB/OL］.（2014-12-10）［2015-06-05］.http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0051/110621.html.

［10］Kim DH，Sung DH，Min YK.Hypophosphatemic osteomalacia in-duced by low-dose adefovir therapy：focus on manifestations in the skeletal system and literature review［J］.J Bone Miner Metab，2013，31（2）：240-246.

Pharmaceutical Care of One CaseofHypophosphatemic Osteomalacia Secondary by Fanconi Syndrome Caused by Adefovir

Zhao Jun，Xin Xiaowei，Zhao Shanshan，Yao Wen，Sui Zhongguo
（Pharmacy Department of the Affiliated Hospital of Qingdao University，Shandong Qingdao 266003，China）

Objective:To summarize the feature of one case of hypophosphatemic osteomalacia secondary to Fanconi syndrome caused by adefovir and discuss the key points of pharmaceutical care of these patients.Methods: The correct phosphorus supplement and monitoring of relevant indexes in patients with hypophosphatemic osteomalacia caused by adefovir were guided by combination of the clinical situation of a patients and the relevant data in recent years.Results:The patient got eusemia after withdrawal of adefovir or substitution with other antiviral drugs as well as symptomatic treatment including the supplements of phosphorus，calcium and vitamin D.Conclusion:All the patients receiving adefovir ester，regardless of the dosage，needed the relevant inspection regularly.Once Fanconi syndrome occurred，other antiviral drugs should be used immediately instead of adefpvor ester.

Adefovir Dipivoxil；Fanconi Syndrome；Phosphorus Osteomalacia；Pharmaceutical Care

10.3969/j.issn.1672-5433.2015.12.009

2015-07-01）

趙俊，女，藥師。研究方向：臨床藥學與藥學服務。通訊作者E-mail：zhaojun198612@sina.com

隋忠國，男，主任藥師。研究方向：臨床藥學與藥學服務。E-mail：sz_guo@tom.com