抗骨骼肌抗體與重癥肌無(wú)力

崔 偉

天津市寧河縣醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 寧河 301500

重癥肌無(wú)力（MG）是一種累及神經(jīng)-肌肉接頭處乙酰膽堿受體（AchR）的自身免疫性疾病。其主要臨床表現(xiàn)為骨骼肌的易疲勞性，經(jīng)休息和服用抗膽堿酯酶藥物可部分緩解，80%～90%的全身型MG 患者血清中可檢測(cè)到AchR-Ab［1］。AchR-Ab可用于MG 的診斷，但其與病情嚴(yán)重程度、是否合并胸腺瘤和發(fā)病年齡無(wú)相關(guān)性，近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，Titin抗體、RyR抗體、MusK 抗體等抗骨骼肌抗體在MG 的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，并與病情嚴(yán)重程度、發(fā)病年齡、性別、預(yù)后具有相關(guān)性。

1 Titin抗體

Titin又稱為肌連蛋白或連接素，于上世紀(jì)70年代末期由Maruyama和Wang分別發(fā)現(xiàn)［2］，是與肌肉基本結(jié)構(gòu)、功能及發(fā)育相關(guān)的大分子肌纖維骨架收縮蛋白，約占肌纖維重量的10%，是目前確認(rèn)的相對(duì)分子量最大的單鏈蛋白。估計(jì)由27 000個(gè)氨基酸組成，相對(duì)分子量為3 000 000。Titin抗體主要針對(duì)Ⅰ區(qū)和A 區(qū)交界處Titin主要免疫區(qū)的MGT-30。據(jù)報(bào)道，Titin 抗體可出現(xiàn)于80%～90%的合并胸腺瘤的MG（MGT）患者血清中，在無(wú)胸腺瘤的MG 患者中Titin抗體與AchR-Ab水平平行。臨床上對(duì)胸腺瘤的檢查主要依靠胸部CT，對(duì)大部分胸腺大小正常的患者多不進(jìn)行胸腺切除，然 而，CT檢查對(duì)胸腺瘤的敏感性僅為73．0%［3］，因此將Titin抗體檢測(cè)與胸腺CT 相結(jié)合，對(duì)MG 合并胸腺瘤的診斷特異性高達(dá)100%［4-5］。崔麗英［6］等研究表明，晚發(fā)型MG 患者Titin抗體陽(yáng)性率明顯高于早發(fā)型，MGT 患者Titin抗體陽(yáng)性率與晚發(fā)型MG 相近。Ⅳ型MG 患者血清中Titin抗體陽(yáng)性率明顯高于其他各型，提示Titin抗體陽(yáng)性患者其病情遷延，預(yù)后不良，對(duì)預(yù)后的判斷有一定幫助。

2 RyR 抗體

RyR又稱蘭尼堿受體，是存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)／肌漿網(wǎng)中的一種重要的鈣離子通道，連接肌纖維膜上的T 管和肌漿網(wǎng)，在骨骼肌興奮收縮偶聯(lián)機(jī)制中起重要作用。可在短時(shí)間內(nèi)從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)／肌漿網(wǎng)釋放大量的鈣離子至胞質(zhì)，從而發(fā)揮一系列的生理功能，引起骨骼肌的收縮。RyR 抗體致病機(jī)制可能是胸腺瘤中增生的上皮細(xì)胞具有部分骨骼肌RyR 抗原或是與之有交叉反應(yīng)的抗原表達(dá)，從而致敏T 淋巴細(xì)胞，進(jìn)一步刺激B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗RyR 抗體，干擾了RyR 和二氫吡啶受體（DHPR）的相互作用，抑制RyR 通道開放和鈣離子的釋放［7］，從而使骨骼肌不能有效收縮，導(dǎo)致肌無(wú)力的發(fā)生。閻志慧［8］等發(fā)現(xiàn)，RyR 抗體對(duì)診斷MGT 具有極高的敏感性和特異性，其敏感性不如影像學(xué)檢查，但特異性優(yōu)于CT，同時(shí)發(fā)現(xiàn)在不同年齡段MG 之間，RyR 抗體陽(yáng)性率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。王巍煒［9］等研究，表明晚發(fā)型MG 患者中的RyR 抗體陽(yáng)性率較早發(fā)型MG 高，與國(guó)外報(bào)道一致。呂傳真［10］等研究，顯示在MG 患者中RyR 抗體陽(yáng)性與陰性之間性別構(gòu)成差異無(wú)顯著意義，但RyR 抗體陽(yáng)性患者的年齡、臨床評(píng)分和AchR-Ab水平均明顯高于RyR 抗體陰性組。另外，RyR抗體水平同MG 患者的病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，因此RyR抗體的檢測(cè)可用于MG 病情評(píng)估和指導(dǎo)治療。Romi［11］等采用ELISA 法檢測(cè)Titin抗體和RyR 抗體，發(fā)現(xiàn)二者在MGT組和晚發(fā)型MGT 中檢出率最高，并且RyR 抗體的出現(xiàn)增加了MG 的疾病嚴(yán)重程度，RyR 抗體在涉及延髓型、呼吸肌和頸部肌肉受累的MG 病人中檢出率最高。

3 MusK 抗體

MusK 是一種神經(jīng)-肌肉接頭發(fā)育必需的神經(jīng)源性蛋白受體組成成分，是由運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元釋放的集聚蛋白所激活，誘導(dǎo)AchR 聚集于突出后膜，若體內(nèi)存在MusK 抗體，可阻礙AchR 的聚 集，產(chǎn)生肌無(wú)力癥狀。Pasnoor［12］等研究顯示MusK-MG 患者中85%是女性，發(fā)病年齡較其他類型MG早。Evoli［13］等報(bào)道女性發(fā)病率高（男：女＝1：3）。并發(fā)現(xiàn)MuSKAb陽(yáng)性患者青年人較多，56．8%的患者40歲以前起病。有報(bào)道約70%全身型AchR-Ab陰性的血清中可檢測(cè)到MusK 抗體［14］，楊麗［15］等研究顯示未在AchR-Ab陽(yáng)性患者血清中檢測(cè)到MusK 抗體，Hamid Suhail等［16］發(fā)現(xiàn)少數(shù)病例可同時(shí)檢測(cè)到AchR-Ab和MusK-Ab，且兩種抗體并存的患者臨床癥狀更嚴(yán)重。Ohta等［17］發(fā)現(xiàn)11%的AchR-Ab陽(yáng)性患者血清中檢測(cè)到MusK-Ab。

Sanders等［18］將MusK-MG 的臨床表現(xiàn)分為三種主要類型，最常見的是快速進(jìn)展型的延髓肌無(wú)力，第二種類型主要表現(xiàn)為頸肩肌、延髓肌、呼吸肌等無(wú)力，但不累及眼肌或出現(xiàn)遲發(fā)性眼肌受累，四肢肌受累相對(duì)較少，第三種類型與AchR-Ab陽(yáng)性的MG 相似，出現(xiàn)四肢無(wú)力。目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為大部分MusK-MG 的臨床癥狀較重，更易出現(xiàn)吞咽困難、構(gòu)音障礙及呼吸肌無(wú)力危象。MusK-MG 單纖維肌電圖在頸肌和肩部肌肉有顫抖和阻滯現(xiàn)象，而一般MG 病人顫抖現(xiàn)象大部分只發(fā)現(xiàn)于手臂和（或）面肌［18］。MusK-MG 患者新斯的明試驗(yàn)和滕喜龍?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性率偏低，Evoli等行MusKAb（＋）患者新斯的明試驗(yàn)陽(yáng)性率為26／37（70．3%）。MusK-MG 胸腺病理多表現(xiàn)為正常，合并胸腺瘤者極少，Lauriola等［19］在MusK-Ab陽(yáng)性組體內(nèi)沒有發(fā)現(xiàn)胸腺淋巴濾泡異常增生。另外一些研究表明［20］，MusK-Ab的滴度變化與MG 的臨床嚴(yán)重性密切相關(guān)。

4 小結(jié)

MG 的發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，諸多因素和環(huán)節(jié)可影響疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸，自身抗體的發(fā)現(xiàn)為MG 的發(fā)病機(jī)制及診斷治療方面提供了新的思路，在某些臨床表現(xiàn)不典型的血清陰性重癥肌無(wú)力（SNMG）檢測(cè)抗骨骼肌抗體可及時(shí)明確診斷，在治療前檢測(cè)上述抗體可更合理的選用治療方案，如Titin抗體和RyR 抗體多見于MGT 和晚發(fā)型MG，行胸腺擴(kuò)大切除效果好，RyR 抗體的檢測(cè)可用于MG 病情評(píng)估和指導(dǎo)治療，MusK 抗體多見于女性，發(fā)病年齡早，病情重，易出現(xiàn)呼吸肌無(wú)力危象，對(duì)胸腺擴(kuò)大切除術(shù)效果不佳，故應(yīng)盡早考慮免疫抑制劑治療或血漿置換。對(duì)Titin抗體和RyR 抗體同時(shí)陽(yáng)性的影像學(xué)檢查胸腺正常的MG，應(yīng)重點(diǎn)排除合并有胸腺瘤。總之，對(duì)自身抗體與MG 的關(guān)系研究可以為MG 的發(fā)病機(jī)制、診斷和治療提供重要的參考。

［1］Meriggioli MN．Myasthenia gravis with anti-acetylcholine receptor antibodies［J］．Front Neurol Neurosci，2009，26：94-108．

［2］Maruyama K．Connectin／titin，giant elastic protein of muscle［J］．FASEB，1997，11（5）：341-345．

［3］Nicolaou S，Müller NL，Li DK，et al．Thymus in myasthenia gravis；comparison of CT and pathologic findings and clinical outcome after thymectomy［J］．Radio-Logy，1996，201（2）：471-474．

［4］Ana MY，Philippe G，Eymard B，et al．Anti-titin antibodies in myasthenia gravis，Tight association with thymoma and heterogeneity of nonthymoma patients［J］．Arch Neurol，2001，58（6）：885-890．

［5］Romi F，Gilhus NE，Varhaug JE，et al．Thymectomy in nonthymoma early-onset myasthenia gravis in correlation with disease severity and muscle autoantibodies［J］．Eur Neurol，2003，49（4）：210-217．

［6］李延峰，李永紅，崔麗英，等．重癥肌無(wú)力相關(guān)抗體的臨床意義［J］．中華神經(jīng)科雜志，2007，40（1）：27-30．

［7］Skeie GO，Aarli JA，Gilhus NE．Titin and ryanodine receptor antibody In myasthenia gravis［J］．Acta Neurol Scand，2006，113（suppl183）：19-23．

［8］閻志慧，徐東，董禮全，等．重癥肌無(wú)力患者血清Ryanodine受體抗體與臨的相關(guān)性研究［J］．中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2008，7（12）：1 242-1 244．

［9］王巍煒，郝洪軍，黃一寧，等．重癥肌無(wú)力患者血清Ryanodine受體抗體檢測(cè)及意義［J］．中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2007，14（1）：40-42．

［10］張祥，喬健，呂傳真．重癥肌無(wú)力患者血清Ryanodine受體抗體檢測(cè)及其臨床意義［J］．中華神經(jīng)科雜志，2003，36（6）：436-439．

［11］Romi F，Aarli JA，Gilhus NE．Myasthenia gravis patients with ryanodine receptor antibodies have distinctive clinical features［J］．Eur J Neurol，2007，14（6）：617-620．

［12］Pasnoor M，Wolfe GI，Nations S，et al．Clinical findings in Musk-antibodypositive myasthenia gravis：a U．S．experience［J］．Muscle Nerve，2010，41（3）：370-374．

［13］Evoli A，Tonail PA，Padua L，et al．Clinical correlates with anti-MuSK antibodies in generalized seronegative myasthenia gravis［J］．Brain，2003，126（pt10）：2 304-2 311．

［14］Hoch W，McConville J，Helms S，et al．Auto-antibodies to the receptor tyrosine kinsse MuSK in patients with myasthenia gravis，without acetylcholine receptor antibodies［J］．Nat Med，2001，7（3）：365-368．

［15］范欣，楊麗，楊春生，等．肌肉特異性受體酪氨酸激酶抗體陽(yáng)性重癥肌無(wú)力［J］．中華神經(jīng)科雜志，2010，43（11）：770-773．

［16］Suhail H，Vivekanand-hanl S，Singh S，et al．Coexistent of muscle specifc tyrosine kinase and acetylcholine receptor antibodies in a myasthenia gravis patient［J］．Neurol India，2010，58（4）：668-669．

［17］Ohta K，Shigemoto K，Kubo S，et al．MuSK antibodies in AchR Abseropositive MG vs AchRAb-sernegative MG［J］．Neurology，2004，62（11）：2 132-2 133．

［18］Sanders DB，El-Salem K，Massey JM，et al．Clinical aspects of MuSK antibody positive seronegative MG［J］．Neurology，2003，60（12）：1 978-1 980．

［19］Lauriola L，Ranelletti F，Maggiano N，et al．Thymus changes in anti-MuSK-positive and negative myasthenia gravis［J］．Neurology，2005，64（2）：536-538．

［20］Bartoccioni E，Scuderi F，Minicuci GM，et al．Anti-MuSK antibodies correlation with myasthenia gravis severity［J］．Neurology，2006，67（3）：505-507．