高血壓腎損害發病機制的研究進展

鐘方明 ，高艷香 ，鄭金剛 ?

（1.北京大學醫學部 中日友好臨床醫學院，北京 100029；2.中日友好醫院 心內科，北京 100029）

高血壓腎損害根據腎小動脈病理類型可分為良性小動脈硬化癥和惡性小動脈腎硬化癥，臨床上以良性小動脈硬化癥多見。2011年美國腎臟病數據系統[1]數據顯示，自2000年以來高血壓腎損害是引起終末期腎臟?。╡nd stage renal disease，ESRD）的第二位病因（8.7%）。中國腎臟數據系統顯示由高血壓腎損害引起的ESRD患者占9.9%，僅次于原發性腎小球疾病和糖尿病腎病。高血壓腎損害已成為引起ESRD的重要原因，給人類帶來嚴重的健康問題及經濟負擔，現就其發病機制的研究進展情況予以綜述。

1 血流動力學

高動力循環狀態認為是高血壓腎損害的始動因素，當長期高血壓引起血管內壓力的改變超過了“腎血管自身調節”范圍，腎血管即發生適應性改變，導致腎小動脈管壁增厚、管腔狹窄，引起腎血流、腎小球濾過率（glornerular filtration rate，GFR）下降，腎小球發生缺血性損害。但也有一種觀點認為，原發性高血壓患者存在2種功能異常的腎單位：一種是以缺血性低灌注為特征的腎單位，這種類型腎單位僅占少部分；另一種以高灌注為特征的代償性腎單位，這種類型占大多數，隨著疾病進展將以缺血性低灌注的腎單位為主。血流動力學并非是造成高血壓腎損害的唯一因素，強化降壓治療未能延緩腎臟疾病進展[2]。

2 腎素-血管緊張素-醛固酮系統

美國非裔慢性腎病和高血壓研究 （African-American study of kidney disease and hypertension，AASK）證實，血管緊張素轉化酶抑制劑顯著延緩了腎臟疾病進展，其獨特的保護性效應不僅依賴于單純的降壓效應，提示了腎素-血管緊張素系統（renin-angiotensin system，RAS）激活在高血壓腎損傷中具有重要作用。血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）是RAS中最重要的效應物質，主要通過AT1受體發揮促炎癥反應、促纖維化效應和氧化應激，激活如內源性核因子-kB（nuclear factor kappaB，NF-kB）途徑、絲裂原活化蛋白激酶 （mitogen-activated protein kinases，MAPKs）系統和 Rho激酶（Rho kinase，ROCK）等信號傳導系統，上調白細胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、白細胞介素-16（IL-16）、白細胞介素-17（IL-17）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α） 等炎癥因子和轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1）、纖溶酶原激活物抑制劑-1 （plasminogen activator inhibitor 1，PAI-1）、內皮素-1（endothelin-1，ET-1）、血管細胞粘附分子-1（vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1） 和基質金屬蛋白酶抑制劑-1（tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1）等促纖維化因子表達，誘導小管上皮發生上皮細胞-肌成纖維細胞轉分化 （epithelial-mesenchymal transition，EMT），發生腎小球硬化和腎間質纖維化，最終進展為ESRD。

足細胞是腎小球濾過膜分子屏障的結構基礎，其細胞膜上存在豐富的AngII受體，故高血壓患者足細胞丟失可能與腎損害相關。Wang等[3]發現，在高血壓腎損害患者中足細胞數量和足細胞相關分子基因表達減少，足細胞的喪失可直接導致腎小球硬化和腎功能喪失。高血壓腎損害可能是通過AngⅡ及AT1受體的上調、肌動蛋白細胞骨架的重組，TGF-β增加和氧化應激引起足細胞丟失。

目前多數研究認為AT2受體對腎臟有保護作用。AT2受體敲除的老鼠相對其它腎損傷模型老鼠存在更嚴重的腎小球損傷，出現更高的蛋白尿和死亡率。Landgraf等[4]研究顯示，AT1受體表達增加、AT2受體表達減少和 AT1/AT2受體比例發生改變，大量巨噬細胞浸潤在腎小球和小管間質，腎皮質出現膠原沉積，小動脈和中型動脈發生增殖性改變。予卒中易感性自發性高血壓大鼠非肽類選擇性AT2受體激動劑可顯著降低蛋白尿、減輕腎臟炎癥反應。

醛固酮本身就是引起腎小動脈硬化的獨立危險因子。臨床隨機對照試驗證實醛固酮受體拮抗劑依普利酮可顯著降低高血壓患者的尿微量蛋白[5]，RAS抑制劑聯用依普利酮可顯著降低高血壓患者的尿蛋白[6]。研究證實醛固酮可通過還原型輔酶Ⅱ （nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶依賴機制引起氧化應激、Smad途徑（減少Smad7表達和增加p-Smad2水平）促進膠原合成和 NF-KB 激活使 TGF-β1、PAI-1、骨橋蛋白（osteopon-tin，OPN）增加，導致小管上皮細胞發生EMT、間質纖維化和腎小球硬化。醛固酮和炎性細胞因子IL-1β、TNF-α可引起腎系膜細胞表達趨化因子骨橋蛋白（OPN）增加，OPN反過來又可促進醛固酮誘導的炎癥反應、氧化應激和腎間質纖維化[7]，形成惡性循環加重高血壓腎損傷。即使在缺乏醛固酮條件下，AngⅡ或鹽仍能通過Ras相關的C3肉毒素底物 1 （Ras-related C3 botulinum toxinsubstrate1，Rac1）激活鹽皮質激素受體引起腎損傷[8，9]。研究顯示醛固酮還可引起足細胞損傷、系膜細胞凋亡。

3 非經典的RAS

在非經典的RAS中，Wang等[10]研究發現高血壓腎損害中腎小球血管緊張素轉化酶（angiotensin converting enzyme，ACE）和血管緊張素轉化酶2（ACE2）水平與GFR下降率顯著相關，與腎組織損傷程度平行。血管緊張素轉化酶1-7（ACE1-7）通過細胞外調節蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）傳導通路，抑制缺氧、醛固酮誘導的腎小管上皮細胞EMT，減少細胞外基質，延緩腎纖維化進展[11，12]。Mas基因敲除的小鼠具有較高的菊粉清除率、尿微量白蛋白以及系膜、腎間質具有更高的纖連蛋白和Ⅲ、Ⅳ膠原表達。

ACE2-Ang（1-7）-Mas軸還可通過調節ROS產生和轉錄活性，抑制由AngⅡ誘導內源性超氧化物的生成和線粒體功能障礙，通過抗氧化應激對腎臟起保護性作用。

4 氧化應激與炎癥反應

氧化應激是由機體內反應性氧代謝產物（reactive oxygen species，ROS）和抗氧化機制失衡造成的細胞、組織損傷。ROS與腎病進展關系密切，AngⅡ可刺激線粒體KATP通道，使線粒體膜電位去極化，上調膜結合的 NADPH氧化酶及其亞基的形成，胞漿內NADPH氧化酶4（NADH oxidase 4，Nox4）可將一個電子轉移到氧分子產生ROS，主要產生超氧陰離子（O2-），并轉化為過氧化氫、高亞氯酸和羥基自由基，損傷DNA、脂質和蛋白，并可直接MAPKs激活（如SAPK/JNK，ERK和p38磷酸化）促發凋亡機制，最終引發腎損傷和腎硬化[13，14]。此外氧化應激均伴NF-KB上調，通過上調炎癥因子的表達，觸發炎癥反應。

也有學者認為，高血壓腎損害是由多種細胞（如巨噬細胞、T 淋巴細胞）、炎癥介質（TNF-α、IL-6、IL-1β）和趨化因子等相互作用造成的炎癥性損傷。在AngII微量灌注法誘導高血壓腎損害大鼠模型中，CXC型趨化因子配體16（CXC chemokine ligand16，CXCL16）及其受體 CXC 型趨化因子受體6（CXCR6）在腎小管上皮細胞表達上調，使促炎癥細胞因子 IL-6、TNF-α、IL-1β、TGF-β1 表達增加，巨噬細胞、T細胞浸潤和募集成纖維細胞聚集，Ⅰ型膠原和纖連蛋白表達增加，導致腎纖維化和腎硬化的發生[15，16]。炎癥反應又通過白細胞和巨噬細胞產生ROS，引起氧化應激，加重靶器官損傷。

可見炎癥反應與氧化應激在高血壓腎損害中共同作用、互為因果[17]。目前，抗氧化應激治療主要集中于抗ROS和抗RAS[18]，動物實驗通過抑制腎臟的氧化應激和ROS生成，可緩解高血壓引起的腎損害。一項系統評價納入了六項研究的688例患者發現，活性維生素D類似物可降低慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）患者蛋白尿19]，但在其它心臟保護研究等大型臨床試驗中，維生素E長期抗氧化治療未能獲得靶器官保護的有力證據，抗氧化應激治療在臨床應用仍需進一步研究。

5 遺傳因素

不同種族高血壓導致ESRD的發生率有所不同。非洲裔美國人與美國白人相比在血壓水平相似條件下具有更嚴重的高血壓腎損害，提示高血壓腎損害可能與遺傳因素有關。病例對照研究表明非肌性肌球蛋白重鏈9（nonmuscle myosin heavy chain 9，MYH9）、 載 脂 蛋 白 L1（apolipoprotein L1，APOL1）基因變異與高血壓腎損害具有相關性[20]。43%進展至ESRD的非洲裔美國人與MYH9基因多態性有關，MYH9基因內含子 13、14、15，長約5.6kb范圍內 rs5750250、rs2413396、rs5750248位點與高血壓導致的ESRD存在明顯相關性[21]。美國非裔慢性腎病和高血壓研究（AASK）和慢性腎衰隊列（chronic renal insufficiency cohort，CRIC）研究結果均表明，APOL1的遺傳變異可能增加慢性腎病向終末期腎病轉化，與慢性腎病的進展密切相關[22]，APOL1 基因中的 rs73885319（S342G）和 rs60910145（I384M）證實與ESRD顯著相關[23]。

6 代謝因素

高血壓患者常合并肥胖、糖尿病、胰島素抵抗、高脂血癥、高尿酸血癥等代謝異常，高血壓合并代謝綜合征患者尿微量白蛋白明顯升高。

肥胖是尿微量白蛋白和尿蛋白的重要預測因素。Toto等[24]通過橫斷面研究發現，非裔美國人高血壓腎損害患者體質指數（body mass index，BMI）與尿總蛋白量和白蛋白排泄率相關，尤其是BMI＞35kg/m2的患者。肥胖加重高血壓腎損害可能機制是肥胖引起蛋白尿增加，導致足細胞結構和功能的改變、腎小球毛細血管高壓和脂肪因子增加，后兩者增加腎小球毛細血管對蛋白的通透性，加重腎纖維化；此外高血壓腎損害伴肥胖的患者TGF-β水平與非肥胖的高血壓腎損害患者具有顯著性差異，因而TGF-β可能會促進蛋白尿、腎纖維化和腎損害進展。

原發性高血壓患者出現不明原因的高尿酸血癥提示腎血管受累。一項長達10年的觀察性研究發現，高血壓腎病患者血尿酸水平升高加重腎功能惡化，這種作用獨立于年齡、性別、血壓變化和降壓藥物的影響[25]。

鐵可能參與高血壓腎損害的病理生理過程，在CKD患者和各種腎病動物模型中發現大量鐵集聚于近端小管。予卒中易感型自發性高血壓大鼠高鐵膳食，腎臟出現鐵聚集、鐵含量和超氧化物增加，過多的鐵攝入可誘導氧化應激，通過催化高活性活化氧的形成，引起細胞和組織損傷；通過嚴格限制鐵攝入可降低尿蛋白/肌酐比，緩解嚴重的高血壓和良性腎小動脈硬化，提高卒中易感性自發性高血壓大鼠的生存率[26]。這些結果提示了鐵的代謝影響高血壓腎損害。

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