臨床營養支持存在的一些問題與爭議

李瀟瀟，劉　芳，翟所迪（北京大學第三醫院藥劑科，北京 100191）

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臨床營養支持存在的一些問題與爭議

李瀟瀟，劉芳，翟所迪（北京大學第三醫院藥劑科，北京 100191）

科學、合理的營養支持對改善患者的臨床結局具有重要意義。本文結合國內營養風險與營養不良的調研結果、臨床營養藥物的發展與使用現狀等，論述營養藥物在臨床實踐中存在應用不足與過度濫用并存、腸外腸內藥品應用比例亟待改進等問題。同時提出四個在營養支持研究中頗具爭議的問題并深入探討，包括谷氨酰胺和ω-3脂肪酸在危重患者中的應用，危重患者腸外營養干預時機的選擇，以及產品化與個體化腸外營養混合液的比較。旨在引起臨床相關人員對營養藥物合理、規范應用的重視，繼續探索我國營養支持的循證醫學證據。

腸外營養；腸內營養；指南；循證醫學

營養支持不僅可為患者提供全面、充足的機體所需營養物質，還在減弱應激代謝反應、防止細胞氧化損傷、調控免疫應答等多個方面具有重要作用，旨在預防或糾正營養不足，維持并改善機體功能，促進患者康復。本文所述的營養支持即為臨床通用的“營養支持”，涵蓋了營養補充（nutritional supplement）、營養支持（nutrition support）以及營養治療（nutrition therapy）[1]三個部分。根據給藥途徑，營養支持可分為腸內營養（enteral nutrition，EN）和腸外營養（parenteral nutrition，PN）。其中EN包括口服和管飼兩種途徑，前者有口服營養補充（oral nutritional supplements，ONS）和全量供給兩種情況[2]。對于存在營養風險或營養不良（營養不足）的患者，應結合臨床采用適當的營養支持方案。

1　營養支持中存在的問題

1.1營養支持診療不合理，應用不足和過度濫用并存

2 0 0 4年蔣朱明教授將營養風險篩查工具NRS2002引入我國，2006年中華醫學會腸內腸外營養學分會（CSPEN）制訂出我國第一部臨床營養診療指南，并于2008年進行了修訂[3]。2005 – 2008年期間，CSPEN通過“營養風險、營養不良、營養支持與結局”協作組，對我國13個大城市超過2萬名住院患者的營養支持現狀進行了調研。根據相關研究結果，我國營養不良和營養風險的總發生率分別超過10.4%和33.8%。在有營養風險的患者中，僅有33%的患者接受了營養支持，然而在三甲醫院和中小醫院，分別有15.3%和10%無營養風險的患者也接受了營養支持[4-5]。可見我國的營養支持存在應用不足和過度濫用的情況，亟需進一步普及營養支持的理念、規范指南的使用[6]。例如促進營養風險篩查工具NRS2002的廣泛使用，若能將其納入我國醫保范圍，也許是改進營養支持合理化的重要措施。

1.2腸內腸外營養藥物應用比例存在一定的改進空間

與PN相比，EN治療費用相對低廉，可通過對腸黏膜結構和屏障功能的保護降低腸源性感染風險。因此國內外指南均指出，進行營養支持時，對腸道尚有功能的患者，應首先考慮EN，只有在患者不耐受EN，或單獨使用EN不能滿足營養需求時，才聯合或單獨使用PN[7]。目前發達國家營養藥物以EN為主，EN與PN比例約為10∶1，然而我國不同規模醫療機構報道的這一數據范圍在1∶1[8]～ 1∶5.9[4]，存在一定失衡。分析原因可能是由于我國EN發展較晚以及受醫保報銷目錄限制，這在一定程度上影響了治療方案的制定。值得借鑒的是，通過成立“營養支持小組”（nutrition support team，NST），以多學科協作的方式對全院營養藥物應用進行規范，北京協和醫院PN比例已由2005年的70%降低到2007年的40% ～ 50%[9]。通過宣傳、培訓和多學科管理，北京大學第三醫院2012年PN比例也降至50%[8]。

2　營養支持中尚存爭議的問題

隨著營養支持的發展，這一領域近年來越來越多地受到循證醫學的影響，一些新的研究證據使得以往的研究結論被重新評估，并要求在臨床實踐中及時對指南進行更新，摒棄陳舊知識，不斷探尋最佳治療方案。

2.1對于谷氨酰胺用于危重患者的重新評價

早期研究顯示添加了谷氨酰胺的配方可降低危重患者的死亡率與院內感染風險[10]。目前均認為經EN途徑常規補充谷氨酰胺的證據不足；由于受兩項高質量RCT結果的影響[11-12]，其經PN途徑補充的有效性也同樣受到質疑。

盡管臨床存在對于危重患者通過EN添加谷氨酰胺的情況，但是尚未獲得國內外指南的推薦[3，13-14]。2002年Novak等[15]就通過系統評價指出含谷氨酰胺的EN配方不能減少危重患者的死亡率。2014年我國Chen等[16]通過薈萃分析也得出一致結論，并推測這可能是由于大多數危重患者存在胃腸功能障礙，從而影響了谷氨酰胺的吸收。

近年來，危重患者PN添加谷氨酰胺出現較多新的研究證據，2011年Andrews等[11]發表了SIGNET的研究結果，對入ICU超過48 h、且EN治療失敗者，給予含有谷氨酰胺20.2 g·d-1的PN配方至少連續5 d，并不能減少其住院時間、14 d感染率、6個月死亡率以及SOFA評分。2013年Heyland等[12]報道了REDOXS的研究結果，對入ICU 24 h內、多器官功能衰竭（MOF）并接受機械通氣者，給予較大劑量谷氨酰胺（谷氨酰胺0.35 g·kg-1·d-1或谷氨酰胺雙肽0.5 g·kg-1·d-1）的PN配方至少5 d，可能增加其院內和6個月死亡率、延長ICU和總住院天數。基于REDOXS的研究特點，2013年加拿大危重營養實踐指南（CCPGs）強烈推薦“對休克與MOF患者不適用谷氨酰胺”且“尚無充分證據顯示對接受EN的重癥患者需要靜脈補充谷氨酰胺”[17]。2014年Chen等[16]發表的薈萃分析納入了SIGNET和REDOXS等18項RCT研究，結果提示含谷氨酰胺的PN配方不能顯著減少死亡率或住院時間，甚至高劑量組（≥ 0.5 g·kg-1·d-1）死亡率有顯著上升；但是添加谷氨酰胺的PN仍可顯著降低院內感染率。

目前，靜脈給予谷氨酰胺導致死亡率增加的機制仍然未知，因此對于諸如血漿谷氨酰胺水平較低、不存在休克與MOF的患者，尚不能除外以較小劑量的谷氨酰胺行PN支持使其獲益的可能性。如何結合臨床表現，選擇恰當的時機、通過合適的支持途徑、給予適應證人群以合適的藥物劑量與療程，仍值得深入探討。

2.2對于ω-3脂肪酸用于危重患者的重新評價

之前的觀點表明ω-3脂肪酸可通過調節脂質代謝和影響細胞膜完整性，一方面降低炎性物質在應激后的產生與釋放，一方面促進炎性物質的吞噬，從而改善免疫功能[18]。因此有研究和指南均建議“在圍手術期有營養不良或有營養風險需要腸外營養支持的患者，尤其是危重癥患者可添加特殊營養素：ω-3脂肪酸（牛津推薦意見分級C級）”[3，19]。然而2011年兩項大型臨床多中心RCT[20-21]結果提示，無論是EN給予ω-3脂肪酸還是含ω-3脂肪酸的復方營養制劑，均不能使急性肺損傷的危重患者減少機械通氣時間或60 d死亡率，也不能使其延緩其器官衰竭的速率。對此，2013年版CCPGs[17]新增了1條推薦意見，認為“沒有充足證據推薦危重患者單獨補充魚油制劑”；同時降級了1條推薦意見，即不完全支持“急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征患者應選擇含魚油和抗氧化劑的EN制劑”。同期Palmer等[22]對危重患者PN添加ω-3脂肪酸的療效進行了系統評價，未發現ω-3脂肪酸可降低死亡率、感染發生率以及ICU住院時間，由于納入的研究質量不高，其結論仍值得進一步探討。

2.3危重患者PN干預的時機選擇

危重患者入住ICU應開展早期EN，但由于創傷應激早期的內環境與血流動力學并不穩定，在無法達到能量目標時應盡早聯合PN干預。然而PN干預的時機選擇上卻存在不一致觀點，2008年版歐洲腸內腸外營養學會（ESPEN）指南[13]推薦：對重癥患者行EN 2 d后未達熱量目標者應聯合PN（蘇格蘭學院間指南協作網推薦意見分級C級）；2009年版美國腸內腸外營養學會（ASPEN）指南則認為入住ICU 1周內不能進行EN者，無需進行營養支持治療（五級推薦意見法C級）；對無營養不良的危重患者，即使EN未達熱量目標，仍推薦住院7 d后再開始PN（五級推薦意見法E級）[14]。雖然在指南制定時ASPEN指南的證據級別較低，但是2011年Casaer等[23]發表的一項大規模RCT研究（EPaNIC）支持了ASPEN的觀點：較之于早期PN組（第3天），晚期PN組（第8天）并發癥的發生率較低，ICU時間和住院時間分別縮短1 d和2 d，總費用可減少1110歐元。由于該研究設計存在一定缺陷，2年后作者對數據進行了二次分析[24]，仍然發現無論根據疾病種類還是嚴重程度分組，患者均不能通過早期PN獲益，且過多的氨基酸或能量補充對患者的預后不利。2014年Harvey等[25]發表的另一項RCT研究（CALORIES）也證實了患者在入ICU 36 h內接受營養支持，除PN組的低血糖及嘔吐發生率方面較EN組的低以外，兩組在30 d和90 d死亡率、感染發生率、并發癥及總能量攝入方面均無差異。然而，2013年有兩項高質量RCT研究結果不完全支持這一觀點：Doig等[26]發表的研究結果提示，對于無法耐受EN的危重患者，早期PN（入ICU 24 h內）與標準PN方案（入ICU 2.8 d）在不良反應發生率上雖無統計學差異，但是早期PN能降低機械通氣時間。Heidegger等[27]在Lancet上發表的研究也證實了無法在3 d內行有效EN的危重患者，從第4天起采用EN聯合PN仍可降低其28 d感染率。以上這些不一致的結論可能由多種原因造成，如患者的異質性，包括BMI[28]、入ICU時營養不良風險評分[29]、熱量攝入目標、血糖控制以及原發性疾病種類與治療方案等，因此相關結論仍值得進一步研究。

2.4標準化的PN混合液與個體化的PN混合液比較

PN可采用多瓶輸液系統（multiple bottle system，MBS）或全合一（all in one，AIO）系統進行輸注，通常認為對于生命體征較穩定的患者，AIO較MBS有更安全、更有效以及風險更低的優勢。AIO可由藥師或護士根據要求將多種成分混合配置成個體化的即用型PN，也可采用標準化PN，包括AIO成品與帶分隔管腔結構的營養液袋（multi-chamber bag，MICB）。Blanchette等[30]的研究表明標準化的PN配方適用于80%以上的患者，其不僅在達到目標熱量上與個體化PN配方同樣有效，并且可以極大地避免配置和輸注過程中因污染而導致的不良反應，對于PN混合液的日需求量為5個或更少的機構來說是具有成本效益的。

目前，一些醫院還未設立靜脈藥物配置中心，仍由護士在病區配置個體化的PN混合液，一些中小醫院仍普遍采用MBS方式進行PN，這些都給營養支持帶來了一定的安全風險。盡管相比之下標準化的PN混合液具有一定優勢，但是其價格相對較高，并且對于如新生兒、病情變化大的危重患者、以及需要長期家庭PN的特殊群體，個體化的PN仍是首選[31]。隨著標準化PN制劑的推廣，如何評價其與個體化PN制劑之間的性價比、如何在適應證方面對特殊群體進行更準確的界定、如何規范MICB在病區的配置與使用等問題仍然值得進一步探討。

3　小結

綜上所述，營養支持對于患者臨床結局的改善具有重要作用。隨著營養藥品種類的增加，功能的不斷細化，以及臨床應用范圍的擴大，對我國相關醫療人員提出了挑戰——如何規范營養支持，保障患者用藥安全，既要用對用足又要防止濫用。我們正處于大數據時代，以往的研究結果可能被新的證據所動搖。對于這些新的證據進行合理地解讀、總結及利用，可促進醫療資源的合理分配，同時使患者獲益最大化，因此值得每一位參與臨床營養支持的醫療人員思考。

[1] Jones NE, Heyland DK. Implementing nutrition guidelines in the critical care setting: a worthwhile and achievable goal?[J]. JAMA, 2008, 300(23): 2798-2799.

[2] 蔣朱明，于康，蔡威.臨床腸外與腸內營養[M].2版.北京：科學技術文獻出版社，2010：3-4.

[3] 中華醫學會.臨床診療指南——腸外腸內營養學分冊（2008版）[M].北京：人民衛生出版社，2009：47-59.

[4] 蔣朱明，陳偉，朱賽楠，等.我國東、中、西部大城市三甲醫院營養不良（不足）、營養風險發生率及營養支持應用狀況調查[J].中國臨床營養雜志，2008，16（6）：335-337.

[5] 蔣朱明，于康，朱賽楠，等.我國東、中、西部中小醫院住院患者營養不良（不足）、營養風險、超重和肥胖發生率及營養支持應用狀況調查（中期小結）[J].中國臨床營養雜志，2008，16（6）：338-340.

[6] Cahill NE, Dhaliwal R, Day AG, et al. Nutrition therapy in the critical care setting: what is "best achievable" practice? An international multicenter observational study[J]. Crit Care Med, 2010, 38(2): 395-401.

[7] 黎介壽.腸內營養——外科臨床營養支持的首選途徑[J].中國實用外科雜志，2003，23（2）：67.

[8] 徐悠然，翟所迪.我院2007 – 2012年臨床營養藥應用情況分析[J].中國藥房，2013，24（22）：2032-2035.

[9] 馮堃，張濤.2005 ～ 2007年我院營養支持藥物使用情況分析[J].中國醫院用藥評價與分析，2008，8（6）：438-440.

[10] Estívariz CF, Griffith DP, Luo M, et al. Efficacy of parenteral nutrition supplemented with glutamine dipeptide to decrease hospital infections in critically ill surgical patients[J]. J Parenter Enteral Nutr, 2008, 32(4): 389-402.

[11] Andrews PJ, Avenell A, Noble DW, et al. Randomised trial of glutamine, selenium, or both, to supplement parenteral nutrition for critically ill patients[J]. BMJ, 2011, 342: d1542.

[12] Heyland D, Muscedere J, Wischmeyer PE, et al. A randomized trial of glutamine and antioxidants in critically ill patients[J]. N Engl J Med, 2013, 368(16): 1489-1497.

[13] Singer P, Berger MM, Van den Berghe G, et al. ESPEN Guidelines on Parenteral Nutrition: intensive care[J]. Clin Nutr, 2009, 28(4): 387-400.

[14] Martindale RG, McClave SA, Vanek VW, et al. Guidelines for the provision and assessment of nutrition support therapy in the adult critically ill patient: Society of Critical Care Medicine and American Society for Parenteral and Enteral Nutrition: Executive Summary[J]. Crit Care Med, 2009, 37(5): 1757-1761.

[15] Novak F, Heyland DK, Avenell A, et al. Glutamine supplementation in serious illness: a systematic review of the evidence[J]. Crit Care Med, 2002, 30(9): 2022-2029.

[16] Chen QH, Yang Y, He HL, et al. The effect of glutamine therapy on outcomes in critically ill patients: a meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Crit Care, 2014, 18(1): R8.

[17] Dhaliwal R, Cahill N, Lemieux M, et al. The Canadian critical care nutrition guidelines in 2013: an update on current recommendations and implementation strategies[J]. Nutr Clin Pract, 2014, 29(1): 29-43.

[18] Calder PC. Polyunsaturated fatty acids and inflammatory processes: new twists in an old tale[J]. Biochimie, 2009, 91(6): 791-795.

[19] Pontes-Arruda A, Martins LF, de Lima SM, et al. Enteral nutrition with eicosapentaenoic acid, γ-linolenic acid and antioxidants in the early treatment of sepsis: results from a multicenter, prospective, randomized, double-blinded, controlled study: the INTERSEPT study[J]. Crit Care, 2011, 15(3): R144.

[20] Stapleton RD, Martin TR, Weiss NS, et al. A phaseⅡrandomized placebo-controlled trial of omega-3 fatty acids for the treatment of acute lung injury[J]. Crit Care Med, 2011, 39(7): 1655-1662.

[21] Rice TW, Wheeler AP, Thompson BT, et al. Enteral omega-3 fatty acid, gamma-linolenic acid, and antioxidant supplementation in acute lung injury[J]. JAMA, 2011, 306(14): 1574-1581.

[22] Palmer AJ, Ho CK, Ajibola O, et al. The role of ω-3 fatty acid supplemented parenteral nutrition in critical illness in adults: a systematic review and meta-analysis[J]. Crit Care Med, 2013, 41(1): 307-316.

[23] Casaer MP, Mesotten D, Hermans G, et al. Early versus late parenteral nutrition in critically ill adults[J]. N Engl J Med, 2011, 365(6): 506-517.

[24] Casaer MP, Wilmer A, Hermans G, et al. Role of disease and macronutrient dose in the randomized controlled EPaNIC trial: a post hoc analysis[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2013, 187(3): 247-255.

[25] Harvey SE, Parrott F, Harrison DA, et al. Trial of the route of early nutritional support in critically ill adults[J]. N Engl J Med, 2014, 371(18): 1673-1684.

[26] Doig GS, Simpson F, Sweetman EA, et al. Early parenteral nutrition in critically ill patients with short-term relative contraindications to early enteral nutrition: a randomized controlled trial[J]. JAMA, 2013, 309(20): 2130-2138.

[27] Heidegger CP, Berger MM, Graf S, et al. Optimisation of energy provision with supplemental parenteral nutrition in critically ill patients: a randomised controlled clinical trial[J]. Lancet, 2013, 381(9864): 385-393.

[28] Alberda C, Gramlich L, Jones N, et al. The relationship between nutritional intake and clinical outcomes in critically ill patients: results of an international multicenter observational study[J]. Intensive Care Med, 2009, 35(10): 1728-1737.

[29] Heyland DK, Dhaliwal R, Jiang X, et al. Identifying critically ill patients who benefit the most from nutrition therapy: the development and initial validation of a novel risk assessment tool[J]. Crit Care, 2011,15(6): R268.

[30] Blanchette LM, Huiras P, Papadopoulos S. Standardized versus custom parenteral nutrition: impact on clinical and cost-related outcomes[J]. Am J Health Syst Pharm, 2014, 71(2): 114-121.

[31] Krohn K, Babl J, Reiter K, et al. Parenteral nutrition with standard solutions in paediatric intensive care patients[J]. Clin Nutr, 2005, 24(2): 274-280.

The present situation and controversial issues of nutrition support in clinic

LI Xiao-xiao, LIU Fang, ZHAI Suo-di(Department of Pharmacy, Peking University Third Hospital, Beijing 100191, China)

Patients will benefit from scientific and reasonable nutrition support in clinical practices. This article focus on the problems in nutrition practices by reviewing the research results of nutritional risk and malnutrition, the development and present application of nutrition drugs and so on. Meanwhile, advance of the study on four controversial issues of nutrition support was also introduced, including the application of glutamine and omega-3 polyunsaturated fatty acids supplement in critically ill patients, timing of parenteral nutrition in critically ill patients, and comparison of standardized versus custom parenteral nutrition. Clinicians should devote more attention to rational and standard administration of nutrition drugs, as well as provide more evidences in nutrition support.

Parenteral nutrition; Enteral nutrition; Guidelines; Evidence based medicine

R977

A

1672 – 8157(2015)02 – 0116 – 04

衛生部臨床重點專科建設項目（56495-04）

翟所迪，男，教授，主任藥師，主要從事藥事管理及醫院藥學工作。E-mail：zhaisuodi@163.com

李瀟瀟，女，藥師，主要從事藥代動力學與臨床藥理學工作。E-mail：lxxsunshine@gmail.com

（2014-11-18

2015-02-16）