重組牛堿性成纖維細胞生長因子凝膠致急性運動軸索性神經病1 例報告

張少杰，王麗芳，孫 莉，鄧 暉

急性運動軸索性神經病(acute motor axonal neuropathy，AMAN)是急性格林巴利綜合征(Guillain-Barre syndrome，GBS)的一種常見亞型，臨床上以急性對稱性四肢無力為主的周圍神經病變，很少有感覺受累，預后差。本病多有前驅感染病史，空腸彎曲菌感染多見［1］，也有報道甲型H1N1 流感病毒感染、季節性疫苗接種、神經節苷脂等可誘發AMAN［2～4］，但關于重組牛堿性成纖維細胞生長因子凝膠(貝復新)外用后誘發AMAN 則未見報道，現報道1 例于我院就診病例。

1 臨床資料

患者，女，41 歲，因雙下肢無力1 d 加重16 h、雙上肢無力9 h 入院。患者緣于入院前1 d 出現雙下肢無力，當時尚可行走，于入院前16 h 雙下肢無力加重，伴有雙下肢脹痛，排尿費力，就診于當地醫院，查血離子及頭、頸、胸及腰骶部MRI 未見異常，給予對癥治療，癥狀無好轉，入院前9 h 出現雙上肢無力，不能持物。病程中無發熱、腹瀉等癥狀。追溯病史:患者因右面部青斑，約1 y 前開始行“激光清斑”，每次治療后均給予貝復新外用，此前共治療3 次;入院前6 d 再次行“右面部激光清斑術”，并外用貝復新。否認近期感冒、腹瀉病史。查體:血壓120/80 mmHg，心率88 次/min，體溫36.7 ℃。顱神經查體正常，右上肢近端肌力3 級、遠端2 級，左上肢近端肌力2 級、遠端0 級，右下肢近端肌力2 級、遠端1 級，左下肢肌力0 級，四肢肌張力減低，四肢腱反射消失，深淺感覺未見明顯異常，雙側病理征未引出，無項強，克氏征陰性。患者入院后病情持續進展，3 d 后四肢肌力均降至0 級，無顱神經受累及呼吸肌無力。輔助檢查:肌電圖(發病5 d):上下肢周圍神經源性損傷表現(運動軸索損傷為主)。腰穿(發病6 d):CSF 壓力200 mmH2O。腦脊液常規:蛋白0.92 g/L(正常值0.15～0.45 g/L)，潘氏反應(+)，白細胞11×106/L(正常值0～8×106/L)，糖、氯均正常。腦脊液免疫球蛋白IgG:168 mg/L(正常值0～34.0 mg/L)。抗神經節苷脂抗體、神經節苷脂抗原:GM1 IgM、GM2 IgM、GD1b IgM 血清陽性，腦脊液陰性。寡克隆帶(血+腦脊液):陰性。血腦屏障通透性:14.37×10－3(正常值＜5.0×10－3)。CSF 髓鞘堿性蛋白(MBP):6.43 μg/L(正常值＜3.5 μg/L)。血髓鞘堿性蛋白(MBP):7.39 μg/L(正常值＜2.5 μg/L)。血髓鞘堿性蛋白自身抗體:1.724(正常值＜0.750)。血抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體:2.247(正常值＜0.640)。甲功5 項、外科綜合、抗核抗體系列、風濕3 項、免疫5 項等未見異常。臨床診斷為“急性運動軸索性神經病”，給予靜脈輸注丙種球蛋白(0.4 g/kg·d)5 d，并給予激素治療，同時給予營養神經、肢體康復及對癥支持治療。患者于24 d 后病情好轉轉入當地醫院行康復治療。

2 討論

貝復新又名為重組牛堿性成纖維細胞生長因子凝膠，系由高效表達牛堿性成纖維細胞生長因子基因的大腸桿菌經發酵、分離和高度純化后，加入凝膠基質制成。將凝膠直接涂于清創后的傷患處，主要促進創面愈合。本例患者入院前無前驅感染病史，因面部清斑術而多次外用貝復新促進創面愈合，且入院后血中多種抗神經節苷脂抗體陽性，考慮患者本次發病與應用貝復新有關。

AMAN 病理上以廣泛的顱神經運動纖維和脊神經前根及運動纖維軸索病變為主，目前關于AMAN 的準確發病機制尚不明了，多數實驗研究證實空腸彎曲菌前驅感染與其發病相關。空腸彎曲菌表面的脂多糖與人類神經細胞膜上的神經節苷脂具有相同的抗原決定簇，由于這種交叉抗原性，機體免疫系統產生相關抗體［5］，包括抗GM1、GD1a、GM1b、GD1b 等抗體。其病理過程為Fc 受體介導的抗神經節苷脂抗體攻擊軸索膜上的神經節苷脂抗原，巨噬細胞入侵郎飛氏結節，并插入軸索和周圍施萬細胞之間，阻礙神經沖動的傳導而髓鞘相對保持完整。病情嚴重的患者，軸索受損發生在脊神經前根，可能導致整個軸索嚴重變性，預后差。與之相類似，本文中患者應用貝復新后誘發了AMAN，推測發病機制如下:(1)因該患者血清中檢測到多種神經節苷脂抗原陽性，貝復新有促進神經系統修復作用，推測貝復新中相關成分與機體存在交叉抗原性，誘發機體產生相關抗體引起軸索病變;(2)血-神經屏障對周圍神經起到保護作用，但此屏障在神經根和神經節處缺如，可能是某些免疫性疾病易于侵犯這些部位的原因;本例患者血清中多種抗神經節苷脂抗體陽性，且肌電圖提示運動軸索損傷，考慮抗體選擇性侵犯脊神經前根致病;(3)貝復新自臨床使用以來，未見相關類似報道，推測發病個體也可能存在特殊的免疫因素。

臨床中有關外源性神經節苷脂應用、疫苗接種等誘發GBS/AMAN 多有報道，本文首次報道1 例應用貝復新后誘發AMAN 的病例，提醒我們應該重視生物制品的安全性及發病個體的特殊性，當臨床中應用生物制品出現相關神經系統癥狀時，我們應該想到誘發自身免疫性疾病的可能性，做到早期診斷，早期治療，改善預后。

［1］中華醫學會神經病學分會神經肌肉病學組，中華醫學會神經病學分會肌電圖及臨床神經電生理學組，中華醫學會神經病學分會神經免疫學組［J］.中華神經科雜志，2010，43(8):583-586.

［2］Nozomu S，Kosuke W，Kiyobumi O，et al.Acute transverse myelitis and acute motor axonal neuropathy developed after vaccinations against seasonal and 2009 A/H1N1 influenza［J］.Intern Med，2011，50:503-507.

［3］Marko K，Marija S，Vladimir K，et al.Acute motor axonal neuropathy associated with pandemic H1N1 influenza A infection［J］.Neurocrit Care，2010，13:98-100.

［4］Wu XJ，Wu W，Wang ZZ，et al.More severe manifestations and poorer short-term prognosis of ganglioside-associated Guillain-Barre syndrome in Northeast China［J］.PLoS One，2014，9(8):e104074.

［5］Islam Z，Gilbert M，Mohammad QD，et al.Guillain-Barre syndrome-related campylobacter jejuni in bangladesh:ganglioside mimicry and cross-reactive antibodies［J］.PloS One，2012，7(8):e43976.