呼出氣一氧化氮濃度檢測的臨床應用現狀與進展

賴莉芬，陳旭昕，韓志海

呼出氣一氧化氮濃度檢測的臨床應用現狀與進展

賴莉芬，陳旭昕，韓志海

呼出氣一氧化氮檢測可有效評估呼吸系統疾病的炎癥變化程度，鑒別診斷嗜酸性粒細胞型氣道炎癥，有助于哮喘患者長期個體化的監控管理；與肺功能等診療技術相互補充，減少支氣管哮喘的臨床誤診率。

呼出氣一氧化氮；氣道炎癥疾?。慌R床應用

呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，FeNO)檢測是近年來用于評估氣道炎癥的一種無創性檢查方法，與肺功能檢查等手段相互補充，對支氣管哮喘的診斷和治療起到有益的指導作用。

1 FeNO應用進展

1991 年Gustafsson等[1]發現FeNO產生于呼吸道上皮細胞。1993年Alving等[2]發現哮喘患者FeNO濃度升高。在之后的學者研究中又發現FeNO與測定嗜酸性氣道炎癥的肺泡灌洗液及誘導痰、支氣管激發試驗等結果高度關聯，還可以檢測多種呼吸道疾病。1996年世界第1臺FeNO檢測儀面市。1997年歐洲呼吸學會在國際上首次制訂FeNO測定技術標準[3]。2003年美國食品和藥品管理局批準FeNO檢測設備用于哮喘等氣道炎癥疾病的臨床檢測。2008年歐洲變態反應與臨床免疫學會和美國變態反應、哮喘與免疫學會共同編寫的《兒童哮喘的診斷和治療：專家共識報告》[4]中首次推薦FeNO用于氣道炎癥的測定。同年中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組在其修訂版《支氣管哮喘防治指南》[5]、兒科學分會呼吸學組在其修訂版《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[6]中分別將FeNO與痰液嗜酸粒細胞計數作為評估氣道炎癥的方法。2009年美國胸科學會/歐洲呼吸學會聯合推薦FeNO作為哮喘管理手段[7]。

2 FeNO測定方法

FeNO測定方法有在線測定和離線測定法。

2.1 在線測定 在線測定有電化學電流傳感器、納庫侖電量傳感器、化學發光分析儀等技術。

2.2 離線測定 離線測定有納庫侖電量傳感器、化學發光分析儀技術。由于FeNO有流速依賴性，因此必須設定固定流速。對于不能保持恒定氣流的幼兒需要進行離線測定，即選擇1次呼吸阻力呼氣的測定方法。

3 FeNO正常參考值及臨床意義

2011 年美國胸科學會臨床應用指南[8]推薦FeNO用于初診患者未經糖皮質激素治療前的鑒別診斷，用于復診患者的用藥指導。成人低于25×10-9、兒童低于20×10-9的FeNO值預示無嗜酸性炎癥或激素應答。推薦成人高于50×10-9、兒童高于35×10-9的FeNO值預示存在嗜酸性炎癥，如果患者有癥狀預示存在激素應答。在我國，廣州呼吸疾病研究所及全國20家醫院[9]同時期隨機抽取符合健康標準的兒童及成人，按照美國胸科學會推薦方法有效測定FeNO，結果健康兒童FeNO均值為12×10-9，其95%置信區間為(5～24)×10-9，與兒童年齡分層、身高相關(P＜0.05)，而與性別、體質量、體質指數及地區分布差異無統計學意義(P＞0.05)。健康成人FeNO均值為16×10-9，其95%置信區間(偏態分布)為(5～30)×10-9，與成人的年齡、性別及地區差異有統計學意義(P＜0.05)，而與身高、體質量和體質指數差異無統計學意義(P＞0.05)。中國健康兒童及成人的FeNO值較國外報道偏高，24×10-9及30×10-9可作為中國健康兒童和成人FeNO的正常界限值，但應根據影響因素不同，考慮年齡、性別及地區等因素的影響。

生理情況下，FeNO隨年齡增長而增加，食物中的亞硝酸鹽可使FeNO增高。飲酒、主動吸煙以及肺功能檢查、運動、痰誘導可引起FeNO短暫性降低。病理情況下，FeNO增加見于氣道感染、過敏性鼻炎、過敏性疾病、重度細顆粒物環境污染、慢性阻塞性肺疾病、慢性阻塞性肺疾病急性發作(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)、放射性肺炎。FeNO減少見于囊性纖維化、原發性纖毛運動障礙、肺動脈高壓、支氣管痙攣、鼻竇炎及鼻息肉。FeNO臨床意義的判斷需要結合臨床綜合考慮。

為確保FeNO測定的準確性，排除外界干擾是關鍵。檢測前1 h避免飲酒、咖啡、巧克力、富含氮的食物(如香腸、動物內臟、萵苣和菠菜)，避免劇烈運動、吸煙及使用支氣管擴張劑。如果同時需要進行肺功能測定，應在FeNO測定后進行。

4 FeNO檢測臨床適應證與相對禁忌證

4.1 適應證 FeNO檢測臨床適應證：①協助確定呼吸系統疾病癥狀的病因；②協助識別嗜酸粒細胞性哮喘表型；③判定由于炎癥引起的有慢性呼吸道癥狀患者的激素應答；④進行哮喘患者的氣道炎癥監控，協助評估患者使用抗感染藥物的依從性；⑤基于個人的個性化長期監測，在臨床穩定期建立個人FeNO基線以便持續跟進監測；⑥指導調整抗感染藥物劑量(升、降級或停藥)；⑦協助確定哮喘控制不佳是否由氣道炎癥所致，尤其是在伴隨鼻竇炎、焦慮、胃食管反流情況[10]。

主要適用于支氣管哮喘、COPD、慢性咳嗽、支氣管擴張、原發性纖毛運動障礙、過敏性鼻炎、結節病患者；需做支氣管激發試驗，但有支氣管激發試驗禁忌證者；評價是否處于空氣污染地區等。

4.2 相對禁忌證 FeNO檢測為無創性檢測，無明顯禁忌證。但是不正確的呼吸方式會影響結果的可信度。因此，意識不清或理解力障礙者以及口腔嚴重畸形、口腔嚴重感染、機械通氣、氣胸、大量胸腔積液的患者不適宜該項檢查。

5 FeNO檢測的臨床應用

5.1 支氣管哮喘

5.1.1 支氣管哮喘診斷與鑒別診斷 支氣管哮喘患者炎癥發生時，人體自身產生的NO升高與嗜酸性粒細胞炎癥相關。張雅軍[11]觀察哮喘組和健康對照組FeNO、肺功能、外周血嗜酸性粒細胞計數及免疫球蛋白E，結果哮喘組FeNO水平及外周血嗜酸性粒細胞計數、血免疫球蛋白E水平均明顯高于健康對照組(P＜0.05)；哮喘組第1秒用力呼氣量(forced expiratory volume in one second，FEV1)顯著低于健康對照組(P＜0.05)；FeNO與外周血嗜酸性粒細胞計數呈正相關(r＝0.328，P＜0.05)，與免疫球蛋白E呈正相關(r＝0.421，P＜0.05)，與FEV1無明顯相關性。

FeNO可以及時量化反映呼吸道嗜酸性炎癥的水平。哮喘患者病情嚴重程度與FeNO和鼻NO與皮膚劃痕試驗評分、血免疫球蛋白E和血嗜酸粒細胞增多之間密切相關。用FeNO和誘導痰來診斷哮喘，比傳統方法如測量最大呼氣流量、FEV1、氣道對吸入性支氣管擴張劑或口服激素的反應等更為優越和敏感[12-16]。FeNO水平能夠反映哮喘患者氣道炎癥，尤其是嗜酸性粒細胞炎癥，結合肺功能指標更能全面反映哮喘疾病狀況及控制水平。因此，FeNO檢測被認為是一種簡便、無創、有價值的診斷和鑒別診斷哮喘的方法。

5.1.2 哮喘嚴重程度分級 急性重癥哮喘患者的FeNO水平較高，近期有癥狀表現的患者其FeNO水平高于無癥狀表現的患者。氣道炎癥越嚴重，其FeNO指標越高；隨氣道炎癥的減輕，FeNO也會隨之下降。某些抗感染藥物如腎上腺皮質激素、抗白三烯類藥物能降低FeNO的水平。由于不同個體之間的FeNO水平會因多種因素的影響而產生變化，因此先要建立患者的個人基線值，以作為前后對照的基礎。

5.1.3 哮喘監控和療效評估 一氧化氮合成酶對激素敏感，哮喘患者應用激素前過度表達，激素治療后則減低，故哮喘患者因氣道炎癥而導致FeNO水平升高，在使用激素(包括吸入及全身激素)后FeNO水平會下降。Scott等[17]認為FeNO與哮喘控制指標，例如呼吸困難指數、日常急救治療和可逆性氣道阻塞等具有相關性，并且可以反映哮喘的嚴重程度。吸入激素、口服激素及口服白三烯受體拮抗劑均能導致FeNO水平下降，但使用支氣管擴張劑后FeNO水平不下降。利用FeNO對激素抗感染治療反應快的特點，可以監測治療的臨床反應。提示患者是否會從吸入性激素和治療中獲益，以及協助劑量的調整，有助于疾病的長期管理[18]。首先建立患者FeNO的穩定基線值，隨診中如FeNO水平顯著下降，并伴有標準哮喘測定結果改善，提示治療成功。如FeNO水平下降，治療失敗，提示臨床醫師對該患者治療不充分或治療不對癥。如果FeNO水平上升超過穩定基線的20%，提示患者近來病情加重或將出現病情加重，或對治療的依從性不好。如果患者臨床癥狀惡化，但FeNO及肺功能無變化，則應注意有可能存在其他疾病。

5.1.4 哮喘預測 如果患者肺功能正常、支氣管擴張試驗陰性，但痰液嗜酸性粒細胞升高，同時FeNO水平升高，此時應考慮患者為亞臨床型哮喘病，同時應進行氣道反應性測定。FeNO水平升高對預測哮喘病情發展有幫助，可使患者早期進行治療。在臨床診治中，要注重哮喘患者FeNO水平，同時結合肺功能檢查結果共同分析。

5.2 兒童支氣管哮喘 哮喘是兒童時期常見的呼吸道疾病之一。有研究指出，FeNO水平能預測兒童哮喘的發生、發展情況[19]。對反復上呼吸道感染的嬰兒，高FeNO水平往往提示患兒母親有哮喘病史以及患兒氣道高反應性的增強。

5.3 慢性咳嗽 張永明等[20]對106例慢性咳嗽患者進行FeNO測定，其中咳嗽變異性哮喘39例，嗜酸粒細胞性支氣管炎30例，診斷其他病因慢性咳嗽37例?？人宰儺愋韵MFeNO為(54±21)×10-9，顯著高于嗜酸性粒細胞支氣管炎組(37±17)×10-9及其他病因慢性咳嗽組(21±10)×10-9(P＜0.01)。嗜酸性粒細胞支氣管炎組高于其他慢性咳嗽組(P＜0.01)。不同病因的慢性咳嗽患者FeNO水平差異有統計學意義。FeNO檢測有助于慢性咳嗽的病因診斷和鑒別，并對于慢性咳嗽的吸入糖皮質激素治療有預測作用，可為慢性咳嗽患者選擇吸入糖皮質激素治療提供依據[21]。

5.4 肺炎 肺炎患者FeNO水平升高，在治療或痊愈后降低。因此，FeNO對肺炎的病情判斷和治療有一定意義。白曉雪等[22]對比FeNO水平在不同亞型間質性肺病患者中的差異，結果顯示FeNO水平在慢性過敏性肺炎患者中明顯高于其他亞型間質性肺病患者。

5.5 COPD 王曾和郭麗華[23]測定AECOPD組、穩定期COPD組、健康對照組及AECOPD短期糖皮質激素治療后的FeNO水平、肺功能指標，結果穩定期COPD組FeNO水平明顯低于AECOPD組，高于健康對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。AECOPD組患者靜脈滴注激素等有效治療后，FEV1、呼氣峰流速均明顯增高，FeNO水平明顯下降，但FeNO與FEV1變化無明顯相關性，對FEV1增加≥200 mL患者FeNO水平明顯高于FEV1增加＜200 mL患者。因此，認為FeNO測定是一項評估氣道炎癥的有效檢查方法。FeNO水平可以反映COPD的發作程度，用于COPD發作的診斷和治療評價，以及指導是否應用激素治療。

5.6 鑒別慢性鼻竇炎伴鼻息肉患者是否患有哮喘鼻部炎癥與哮喘常結伴發生。哮喘患者中80%以上合并鼻部炎癥，鼻部炎癥患者哮喘患病率為15%～40%，兩者的嚴重程度呈正相關[24]。鼻竇炎與哮喘存在一定的相關性，30%～70%的哮喘患者經歷過一段時間的鼻竇炎[25]。過敏性鼻炎合并哮喘患者的FeNO水平高于單純哮喘患者。如果僅單純過敏性鼻炎而未合并哮喘的患者FeNO水平增高，就預示著其有發展為哮喘的危險。有研究顯示，慢性鼻竇炎伴鼻息肉合并哮喘患者FeNO和外周血中白介素-17水平均顯著升高而FEV1顯著降低。FeNO與外周血中白介素-17及FEV1具有相關性。FeNO有助于判斷鼻竇炎伴鼻息肉患者是否患有哮喘及嚴重程度[26]。

FeNO檢測簡便、操作性強?？捎行гu估呼吸系統疾病的炎癥變化程度，鑒別診斷嗜酸性粒細胞型氣道炎癥，有效管理嗜酸性哮喘患者的疾病活動性和治療效果，有助于疾病的長期管理。FeNO檢測與肺功能等診療技術相互補充能夠減少誤診率，實現個體化監控管理，做到防治結合。防止抗生素與激素藥物濫用，減少激素用量，減少哮喘發作率，從而降低哮喘年醫療費用。需要注意的是，FeNO檢測的影響因素較多，結果的變異度較大，在哮喘之外疾病的臨床應用價值還需進一步總結和評價。

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The current clinical application and progress of FeNO concentration measurement

LAI Lifen，CHEN Xuxin，HAN Zhihai
(Department of Respiratory Medicine，Navy General Hospital，Beijing 100048，China)

The fractional exhaled nitric oxide(FeNO)measurement can effectively assess the level of inflammatory changes in respiratory diseases，diagnose the eosinophilic airway inflammation，and be helpful in long-term individualized monitoring and management for patients with asthma.The FeNO measurement，complementary to the diagnosis technologies such as pulmonary function test，can reduce the clinical misdiagnosis rate of bronchus asthma.

Fractional exhaled nitric oxide(FeNO)；Airway inflammation；Clinical application

R443+.6；R56

A

2095-3097(2015)06-00373-04

10.3969/j.issn.2095-3097.2015.06.015

2015-03-23 本文編輯：張在文)

國家自然科學基金青年科學基金(81300050)

100048北京，海軍總醫院呼吸內科(賴莉芬，陳旭明，韓志海)

韓志海，E-mail：hanzhihai＠sohu.com